浅析《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》

2019年3月的最后一个工作日，国家卫健委发布关于征求《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》，细胞从业者的朋友圈里立即被刷屏。而就在一个月前（2月26日），国家卫健委还发布了《生物医学新技术临床应用管理条例（征求意见稿）》。这两个文件从核心内容上一脉相承，如果说2月份的文件是奠定基调的话，而刚刚出台的文件就是落实到具体领域。

划个重点：核心内容是明确了医疗机构作为责任主体，进行体细胞治疗等新技术的临床研究，获得安全有效性数据后，可以申请临床应用并收费。

从开发路径来看，和药品上市类似，只是几个关键环节做了替换，监管事务由药品变成医疗技术，监管机构由药监局变成卫健委，监管对象由药企变成医疗机构。

任何一项新技术的管理，一直是一个充满争议性的敏感话题。过严，则不利于技术探索；过松，则容易导致市场混乱。笔者对有司一直有着先天好感和理解，管理泱泱大国，处处皆不易，何况是这个和老百姓健康息息相关的医疗卫生领域。笔者相信卫健委发布这两个文件，初衷肯定是为了加速推动医疗新技术的临床应用，为患者造福。然而能否实现这个初衷，在笔者看来并不乐观。如果结合近十几年的经验教训来看，笔者甚至有种不祥的预感。

从以下几个方面，笔者谈一下对这两个文件的理解，如有不对或不全之处，请指正。

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硬币的一面

马克思主义辩证法告诉我们，对任何事物都要一分为二来看待。首先，笔者来谈谈文件的出台背景和正面意义。

（一）出台背景

医疗新技术的管理在任何国家都是一个棘手问题。一项新技术从诞生、发展到成熟，通常需要二三十年的时间。尽管现在医疗技术有了很大进步，很多疾病仍然是无药可治。大量患者在希望渺茫的等待中走向死亡，而每次技术进步对这些人来说都是一次重生的希望。平衡实施新技术的收益和风险，从来不是一项简单的任务。

总结一下：① 患者的呼声。② 细胞治疗日趋成熟。③ 美欧日已经推进部分细胞治疗进入临床应用。

（二）正面意义

1）时间优势。细胞作为一种活的药物，从研发到临床应用的各个环节，都给从业者带来巨大挑战。医疗机构进行体细胞治疗的开发和临床研究，可以避免细胞产品冷链运输环节，缩短了细胞制备时间（包括患者细胞运输到药企进行制备和制备好的细胞产品运输到医院两个环节）。对于命悬一线的患者来说，无疑在和死神的赛跑中赢得了时间。

2）临床优势。医疗技术进步的源头一定来自医疗实践过程中的发现。医疗机构在这方面无疑具有先天性优势。鼓励医疗机构探索新技术在医疗实践中的应用，对于推动新技术的临床应用具有积极意义。

3）锻炼队伍。和传统药物不同，细胞药物的临床应用和应急处理复杂的多。医疗机构开展这方面的研究，对于从业人员来说，则是一次锻炼队伍的机会。今后一旦细胞药物在国内上市，医院相关人员对细胞产品更加熟悉，更有利于市场推广。

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硬币的另一面

夸完了有利的方面，笔者接下来再说一说不利因素。

1）要各司其职，统筹安排。药物研发极其复杂，涉及产品研发、制备、质检、临床研究、上市及专利申请等诸多环节。若把这些任务都压倒医生肩上，则使本来已经被治病救人、论文职称弄得苦不堪言的医生们更加疲于奔命。现代工业化和小农经济最大的区别是社会分工的细化，让专业的人做专业的事。医生的第一要务是治病救人，舍此而求其他，都是舍本逐末的行为。

2）可能造成资源浪费。若医疗机构从事体细胞新技术的研究转化，必然挤占已经高度紧张的医疗资源。场地空间一直是制约大医院发展和导致看病难的重要因素，而开展体细胞治疗的临床转化，则需要GMP车间、质检机构、储藏场所等。另外，由于新文件规定的责任主体是医疗机构自身，各家医疗机构势必重复建设这些场地并购买相应的仪器设备，造成资源的极大浪费。

3）最重要的问题，研发经费何处出？在正式收费之前，所有的投入由谁来买单。药物研发的成本动辄数十亿，仅靠国家的科研经费肯定远远不够。而如果医院自筹的话，对于因医保改革和控费造成收入大减的医院来说，无疑是一笔不小的负担。如果因此影响医生的实际收入，则进一步影响医生群体的积极性。

肯定有人会说，医疗机构可以和企业和投资机构合作，来转移部分负担。笔者同样认为在实际执行过程中，大概率会呈现这种情况。而这又违背以医疗机构为责任主体的初衷，导致权责不分，最后肯定是一笔糊涂账。

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历史是一面镜子

笔者两年前在《中国首个干细胞药物有多远？》一文中，曾总结了国内细胞治疗监管的政策变迁。其中的观点，现在看来仍不过时，摘要如下：

过去（2015年之前的几年），中国关于干细胞临床应用的监管一直处于令出多门的尴尬局面。SFDA（即药监局，2018年更名）和卫计委（即卫健委，2018年更名）各自发布相关规定。很自然，行业的反应不出意料地选择容易走的路。

（一）药监局

早在1999年5月26日，SFDA就出台了《新生物制品审批办法》，并在2002年10月30日颁布的《药品注册管理办法》（试行）（局令第35号）中正式将体细胞列为生物制品三类新药。虽历经修订，但一直沿用至今。因此，SFDA对于体细胞产品上市途径的态度始终未变，即按照生物制品三类新药申报。

（二）卫健委

卫健委方面，在2000年10月24日颁布了《全国医疗服务价格项目规范（试行）》2001版中，CIK免疫细胞治疗列入其中，为收费提供了法律依据。在2009年6月11日颁布的《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》中，自体免疫细胞和干细胞都列入其中，干细胞事实上也取得合法上市的地位。如此这般，干细胞企业自然没有动力投入资金开展干细胞药物研发的工作，为后来干细胞临床应用乱象埋下隐患。一个后果就是，卫健委于2011年12月26日颁布了《关于开展干细胞临床研究和应用自查自纠工作的通知》，紧急叫停干细胞临床研究。2015年6月29日，卫计委颁布《关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》，将主体责任下放到医疗机构。没有了政府部门的背书，加上2016年曝光的“魏则西”事件，终结了细胞治疗收费的时代。一切又回到原点。

（三）双方联合行动阶段

在吸取了之前的惨痛教训后，SFDA和卫计委展开合作，于2013年3月7日联合颁布三大重磅文件：《干细胞临床试验研究管理办法（试行）》、《干细胞临床试验基地管理办法（试行）》、《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》的征求意见稿，并于2015年8月23日正式实行，对干细胞制剂的制备及质量控制、临床前研究、临床试验及相关基地等做出详细规定，为干细胞药物上市审批指明了道路。另外，卫计委于2015年12月1日颁布《关于开展干细胞临床研究机构备案工作的通知》，在药物申报外开口，允许部分具备相关资质的机构开展干细胞临床研究，但不能收费，研究结果可以作为药物申报的资料，简化了开展干细胞临床研究的程序。

可以说，自2015年后，药监局和卫健委在细胞治疗等新技术监管方面的合作卓有成效。2017年底，CDE首次受理南京传奇的CAR-T药物注册申请；2018年多个CAR-T产品获得临床批件，并且数个干细胞药物的IND申请获得受理；到了2019年，随着临床默许制的落地，更多CAR-T细胞产品、干细胞药物的IND申请获得受理和临床试验许可。细胞药物申报和审批势头良好，行业一片欣欣向荣。

2017年，FDA批准了2个CAR-T药物和1个基因治疗产品上市。因此，细胞、基因治疗类产品能否按照药品监管，不存在任何疑问。如今，卫健委在药物开发这条主干道之外，另辟医疗技术这条分支，似乎有种老调重弹的感觉，会把刚刚在中国蓬勃发展的新兴细胞药物行业带向何方，前景不容乐观。

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他山之石，可以攻玉

放眼全球，很多国家和地区在医疗新技术的监管上，有和卫健委类似的措施。欧洲和中国台湾地区都有“为患者利益考虑，由医生决定能否实施未批准的医疗新技术”的规定。这种规定的侧重点是：为无药可治的患者提供一线生机，而且范围限于医生层面，没有动摇药物研发的主体地位。美国FDA有351和361类产品的规定，即361类产品免临床，但应用范围有严格限定，即自体来源的细胞、相同部位的移植应用（例如不能将骨髓来源的细胞用于肝病治疗）。

然而，人心是最靠不住的，否则作为第三类医疗技术也不会在实行几年后仓促叫停。笔者对临床研究（很多时候是医院和企业合作开展，不得收费）这种富有中国特色的双轨制给予了高度评价：有利于企业尽早评估项目的研发前景，降低试错成本，如果落实得好有利于国内企业实现弯道超车。可是，收费的口子一开，无疑会动摇进行细胞药物研发企业的信心和决心。

一定有人会争辩：药企仍然可以按照新药研发的路径进行细胞药物产品的开发。然而，这种设想仅停留在理论层面，实际根本不可行。以CAR-T药物研发为例，已经出现适合临床试验的患者数量不足的问题，医疗机构的加入必将进一步挤压药企的临床资源，延缓临床试验的进度。另外，药企研发的细胞药物一旦上市，最终仍要由医院给到患者，而这必然面临医院自身产品的竞争。医院会做出何种选择，不难想象。

中国在制药行业与世界先进水平仍有较大差距，即使是传统化药领域，仍有十多年的差距，遑论其他领域。细胞、基因治疗领域作为新兴的医疗技术领域，国内外的差距并不大，如果规划得好，有并驾齐驱甚至赶超的机会。我们已经输了传统化药，生物药正在迎头赶上，细胞、基因治疗领域不能再重蹈覆辙。这类药物的研发难度更大，一旦错过，未来弥补差距的时间只会更长。卫健委实行医疗新技术的措施，客观上将拉低行业的从业门槛，很可能使整个行业陷入低水平重复的怪圈。

其实对于卫健委和医疗机构来说，完全可以换一个思路，参与医疗新技术的研发和转化。如前文所述，医疗机构在医学问题的发现、临床研究或试验等诸多环节，都可以和企业展开合作，并通过技术转移、专利授权等形式获得合理的收益。一句话，应通过充分合作实现专业分工，让专业的人做专业的事，而不是大包大揽。

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细胞药物，继续前行

最后，笔者建议已经在进行细胞药物研发的企业：1）不要被新政动摇决心，继续坚定不移地进行细胞药物研发。2）卫健委新政在实际执行过程中，必定会面临各种困难和乱象，最后仍可能会回到叫停的老路。而药监局按照药物申报的大门一直敞开着。如果药企的战略动摇，可能会浪费数年时间。

借用毛主席的话鼓励细胞药物研发从业人员：前途是光明的，道路是曲折的！

医谷链

《重磅！国家卫健委办公厅发布《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》，有效果备案后可收费》

来源：医药魔方