《自然》重磅：破解CAR-T疗法缺陷，这种作用是关键！

我们都知道，肿瘤细胞最可怕之处在于它们会在人体内不断的繁殖，生长完全失去控制。

然而，它们也不光是在人体内混吃等死，它们会为了能活下去，和人体免疫系统展开一场互不相让的较量。

最后，狡猾的肿瘤细胞总能逃避免疫系统的追杀，这究竟是何原因一直困扰了许多科学家。

近日，纪念斯隆凯特琳癌症中心Mohamad Hamieh和Michel Sadelain博士等通力合作，发表在顶级学术期刊《自然》上的研究，为肿瘤细胞逃避细胞免疫疗法的攻击带来了颠覆性的认知，其中引起免疫逃逸的关键因素居然是CAR-T细胞的胞啃（trogocytosis）机制！

这项研究，不仅刷新了我们对于CAR-T细胞疗法的认知，还让我们了解到一种可能普遍存在的免疫疗法耐药机制！

我们知道，CAR-T细胞是人体免疫系统加强版的T细胞，能够找到“特定外貌”的癌细胞并摧毁它们。通过基因工程学的方法，给患者的T细胞装上了一个叫做“CAR”的雷达，T细胞能准确的识别特定“肿瘤抗原”，从而杀伤肿瘤细胞。

CAR-T细胞疗法已经在许多恶性血液肿瘤的治疗中显示出了显著的成果。甚至有专家认为，CAR-T细胞疗法是目前最具应用前景的靶向免疫治疗。

在过去的一年中，全球肿瘤免疫治疗市场药物研发项目激增，在所有类别的免疫疗法中，细胞疗法增幅最大，达到了113%！其中，CAR-T细胞疗法占据了细胞疗法中的半壁江山，并且当之无愧的成为了免疫疗法近两年中的当红“流量小鲜肉”。

不同类型细胞疗法的数量

虽然CAR-T细胞疗法能为癌症患者带来很高的完全缓解率，但这种疗法存在一个巨大的缺陷，那就是很多患者会出现复发。

研究发现，除去一部分肿瘤细胞在突变作用下完全消除自身抗原特征，从而侥幸存活外，还有一些肿瘤细胞在“肿瘤抗原”低水平表达的情况下竟然也能安然无恙！

如果说癌细胞完全“改头换面”逃出生天，我们还能够理解。但是一些依旧“露着狐狸尾巴”的癌细胞还能够继续逃避CAR-T细胞的攻击，这就显得太匪夷所思了！

CAR-T细胞为什么不管用了？为了搞清这个问题，Mohamad Hamieh博士及其研究团队在NALM6急性淋巴细胞白血病（ALL）的小鼠模型中，模拟了靶向CD19抗原CAR-T细胞治疗的复发过程。

在这个治疗过程中，研究人员分别采用了含CD28（19-28ζ）或4-1BB（19-BBζ）共刺激分子的嵌合抗原受体。

研究人员惊讶的发现，肿瘤细胞表面的CD19抗原在19-BBζ-T细胞输注的第32天至第70天显著降低。接受19-BBζ-T细胞治疗的肿瘤小鼠，肿瘤细胞CD19的表达量从原来平均每个细胞11000个，居然下降到约4500个的水平！

CD19抗原的变化

那这些丢失的CD19抗原究竟去了哪里呢？进一步的研究发现，这些肿瘤细胞的CD-19抗原竟然都转移到了CAR-T细胞上！是的，伴随着肿瘤细胞CD19表达量的下降，19-BBζ-T细胞表面的CD19抗原同时出现了升高！

体外实验发现，19-28ζ-T细胞和19-BBζ-T细胞竟然通过一种名为“胞啃”的作用将肿瘤细胞表面的CD19抗原转移到了自身细胞表面。

CAR-T细胞表面有了CD19抗原那可不得了！我们知道，CD19可是CAR-T细胞攻击的靶点，一旦CAR-T细胞表面有了CD19抗原，这可是会导致CAR-T细胞之间互相攻击，白白耗竭用来对抗肿瘤细胞的自己人的！

CAR-T细胞表达变化

不仅如此，研究人员发现，在胞啃作用下，当肿瘤细胞表面的CD19降低到一定程度的时候，CAR-T会释放出一些T细胞抑制性分子避免同类互相攻击，而这就是低水平“肿瘤抗原”的肿瘤细胞能够逃避CAR-T细胞治疗的原因！

研究人员进一步探索后发现，针对其它嵌合抗原受体靶点，如CD22、成熟B细胞抗原（BCMA）、间皮素（mesothelin）等的T细胞治疗，也能观察到同样的“胞啃”现象。这表明，这种免疫逃逸的机制或许在肿瘤细胞的CAR-T治疗中普遍存在！

不过，研究人员发现，在“胞啃”过程中，19-28ζ-T细胞与19-BBζ-T细胞对于肿瘤细胞抗原密度的敏感性不同。在相同抗原载量下，19-BBζ-T细胞抑制肿瘤生长的效果更加明显。而两种类型的细胞疗法联合使用对于肿瘤的治疗效果会更好。

不同细胞治疗组合免疫逃逸的抑制效果

更多动物实验表明，不同共刺激分子的T细胞疗法对肿瘤细胞抗原的敏感性各不同。而不同类型细胞联合治疗可以抵消CAR-T疗法的“胞啃”作用，这或许是未来CAR-T细胞治疗的一个方向。

参考资料

CAR T cell trogocytosis and cooperative killing regulate tumour antigen escape

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1054-1

来源：基因健康那些事儿   作者：荒川