我们都知道，肿瘤细胞最可怕之处在于它们会在人体内不断的繁殖，生长完全失去控制。
然而，它们也不光是在人体内混吃等死，它们会为了能活下去，和人体免疫系统展开一场互不相让的较量。
最后，狡猾的肿瘤细胞总能逃避免疫系统的追杀，这究竟是何原因一直困扰了许多科学家。
近日，纪念斯隆凯特琳癌症中心Mohamad Hamieh和Michel Sadelain博士等通力合作，发表在顶级学术期刊《自然》上的研究，为肿瘤细胞逃避细胞免疫疗法的攻击带来了颠覆性的认知，其中引起免疫逃逸的关键因素居然是CAR-T细胞的胞啃（trogocytosis）机制！
这项研究，不仅刷新了我们对于CAR-T细胞疗法的认知，还让我们了解到一种可能普遍存在的免疫疗法耐药机制！
我们知道，CAR-T细胞是人体免疫系统加强版的T细胞，能够找到“特定外貌”的癌细胞并摧毁它们。通过基因工程学的方法，给患者的T细胞装上了一个叫做“CAR”的雷达，T细胞能准确的识别特定“肿瘤抗原”，从而杀伤肿瘤细胞。
CAR-T细胞疗法已经在许多恶性血液肿瘤的治疗中显示出了显著的成果。甚至有专家认为，CAR-T细胞疗法是目前最具应用前景的靶向免疫治疗。
在过去的一年中，全球肿瘤免疫治疗市场药物研发项目激增，在所有类别的免疫疗法中，细胞疗法增幅最大，达到了113%！其中，CAR-T细胞疗法占据了细胞疗法中的半壁江山，并且当之无愧的成为了免疫疗法近两年中的当红“流量小鲜肉”。
不同类型细胞疗法的数量
虽然CAR-T细胞疗法能为癌症患者带来很高的完全缓解率，但这种疗法存在一个巨大的缺陷，那就是很多患者会出现复发。
研究发现，除去一部分肿瘤细胞在突变作用下完全消除自身抗原特征，从而侥幸存活外，还有一些肿瘤细胞在“肿瘤抗原”低水平表达的情况下竟然也能安然无恙！
如果说癌细胞完全“改头换面”逃出生天，我们还能够理解。但是一些依旧“露着狐狸尾巴”的癌细胞还能够继续逃避CAR-T细胞的攻击，这就显得太匪夷所思了！
CAR-T细胞为什么不管用了？为了搞清这个问题，Mohamad Hamieh博士及其研究团队在NALM6急性淋巴细胞白血病（ALL）的小鼠模型中，模拟了靶向CD19抗原CAR-T细胞治疗的复发过程。
在这个治疗过程中，研究人员分别采用了含CD28（19-28ζ）或4-1BB（19-BBζ）共刺激分子的嵌合抗原受体。
研究人员惊讶的发现，肿瘤细胞表面的CD19抗原在19-BBζ-T细胞输注的第32天至第70天显著降低。接受19-BBζ-T细胞治疗的肿瘤小鼠，肿瘤细胞CD19的表达量从原来平均每个细胞11000个，居然下降到约4500个的水平！
CD19抗原的变化
那这些丢失的CD19抗原究竟去了哪里呢？进一步的研究发现，这些肿瘤细胞的CD-19抗原竟然都转移到了CAR-T细胞上！是的，伴随着肿瘤细胞CD19表达量的下降，19-BBζ-T细胞表面的CD19抗原同时出现了升高！
体外实验发现，19-28ζ-T细胞和19-BBζ-T细胞竟然通过一种名为“胞啃”的作用将肿瘤细胞表面的CD19抗原转移到了自身细胞表面。
CAR-T细胞表面有了CD19抗原那可不得了！我们知道，CD19可是CAR-T细胞攻击的靶点，一旦CAR-T细胞表面有了CD19抗原，这可是会导致CAR-T细胞之间互相攻击，白白耗竭用来对抗肿瘤细胞的自己人的！
CAR-T细胞表达变化
不仅如此，研究人员发现，在胞啃作用下，当肿瘤细胞表面的CD19降低到一定程度的时候，CAR-T会释放出一些T细胞抑制性分子避免同类互相攻击，而这就是低水平“肿瘤抗原”的肿瘤细胞能够逃避CAR-T细胞治疗的原因！
研究人员进一步探索后发现，针对其它嵌合抗原受体靶点，如CD22、成熟B细胞抗原（BCMA）、间皮素（mesothelin）等的T细胞治疗，也能观察到同样的“胞啃”现象。这表明，这种免疫逃逸的机制或许在肿瘤细胞的CAR-T治疗中普遍存在！
不过，研究人员发现，在“胞啃”过程中，19-28ζ-T细胞与19-BBζ-T细胞对于肿瘤细胞抗原密度的敏感性不同。在相同抗原载量下，19-BBζ-T细胞抑制肿瘤生长的效果更加明显。而两种类型的细胞疗法联合使用对于肿瘤的治疗效果会更好。
不同细胞治疗组合免疫逃逸的抑制效果
更多动物实验表明，不同共刺激分子的T细胞疗法对肿瘤细胞抗原的敏感性各不同。而不同类型细胞联合治疗可以抵消CAR-T疗法的“胞啃”作用，这或许是未来CAR-T细胞治疗的一个方向。
参考资料
CAR T cell trogocytosis and cooperative killing regulate tumour antigen escape
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1054-1
来源：基因健康那些事儿 作者：荒川
为你推荐
资讯 阿斯利康宣布将于2030年前在华投资逾1000亿元人民币，与石药集团达成超百亿美元战略合作
1月29日，阿斯利康宣布，计划于2030年前在中国投资逾1000亿元人民币（150亿美元），以扩大在药品生产与研发领域的布局。公司将充分发挥中国的科研优势和先进制造能力，并依托中...
2026-01-30 13:00
资讯 从“无差别轰炸”到“定点爆破”，我国二线HER2阳性胃癌治疗迎来靶向ADC新突破
近日，优赫得®（注射用德曲妥珠单抗）正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，单药用于治疗既往接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食...
2026-01-29 18:54
资讯 18个区域，中医优势病种按病种付费试点地区明确
根据《关于开展中医优势病种按病种付费试点工作的通知》要求，国家医保局、国家中医药局组织专家对申报中医优势病种按病种付费试点的地区开展遴选，经相应程序，确定北京、河北...
2026-01-29 18:16
资讯 合成生物创新企业康诺生物递交港交所上市申请
康诺生物核心业务聚焦于线粒体功能障碍相关疾病的研究，专注于NAD+抗心血管疾病、NAD+抗生殖功能障碍、NAD+抗神经退行性疾病和NAD+抗衰老等领域的科学应用
2026-01-29 18:15
资讯 奥纳再生完成数千万天使轮融资，加速异种移植技术产业化落地
本轮融资由达安创谷领投，黎曼猜想担任独家财务顾问，所筹资金将主要用于核心技术平台建设、现有产品管线研发推进及IND申报工作，助力公司加速异种移植技术的产业化落地，破解全...
2026-01-29 18:00
资讯 施维雅集团2024-2025财年合并销售收入达69亿欧元，同比增长16.2%，美国市场表现卓著
1月27日，全球知名跨国药企施维雅集团正式公布了2024-2025财年的财务业绩。施维雅集团2024-2025财年的合并收入达69亿欧元，超额完成60亿欧元的目标。较上一财年增长16 2%，显现...
2026-01-28 17:20
资讯 时隔23年，新修订的《中华人民共和国药品管理法实施条例》全文
1月27日，《中华人民共和国药品管理法实施条例》正式对外发布，这是时隔23年以来，首次全面修订药品管理法实施条例。
2026-01-28 12:38
资讯 先声药业一款双抗在研药物10.58亿欧元授权勃林格殷格翰
1月26日，先声药业发布公告称，与勃林格殷格翰达成一项许可与合作协议，双方将共同开发先声药业的临床前阶段TL1A IL23p19双特异性抗体SIM0709，用于炎症性肠病（IBD）的治疗。
2026-01-27 17:55
资讯 国家卫健委：新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2025年版)
新型抗肿瘤药物的一个显著特征是出现一批针对分子异常特征的药物——即分子靶向药物。 目前，根据是否需要做靶点检测，可以将常用小分子靶向药物、大分子单抗类药物以及小分子...
2026-01-27 11:46
资讯 CDE：针对泛肿瘤的抗肿瘤药物临床研发技术指导原则
泛肿瘤是从肿瘤起源和病因学等角度，将多种组织来源的肿瘤视为同一类疾病，并且寻求相同的治疗手段。当针对共有的分子改变开发药物时，不同肿瘤的患者均有可能从相同的药物治疗...
2026-01-25 18:54
资讯 病毒“突变”不等于更强生存力——华山张文宏教授团队发现：敏感性下降，往往伴随适应性下降
玛巴洛沙韦敏感性降低的突变发生率仍然极低（0 05%），未发现典型的I38T耐药突变。
2026-01-24 12:22
资讯 箕星药业宣布成功完成D1轮2.87亿美元融资，推进口服GLP-1药物开发
1月22日消息，箕星药业有限公司（Corxel Pharmaceuticals Limited）宣布已成功完成D1轮融资，募集资金高达2 87亿美元。
2026-01-23 18:00
资讯 基因启明完成亿元天使轮融资，加码iNKT细胞疗法研发与临床转化
本轮融资由人合资本独家投资。融资资金将重点用于推进公司核心iNKT细胞药物的临床试验进程，同时加速新管线的研发拓展与技术平台升级。
2026-01-23 14:05
资讯 商务部、国家发改委、国家卫健委、国家医保局等9部门印发促进药品零售行业高质量发展的意见
鼓励符合监管要求的实体医疗机构、互联网医院与药品零售企业依托电子处方流转平台进行处方流转。鼓励建设非医保药品自费处方电子流转平台，规范和完善相关药学服务。
2026-01-23 11:04