CDE公开征求《非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则（试行）》意见

国家药品监督管理局药品审评中心公开征求《非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则（试行）》意见，征求意见时间维持三个月，具体内容如下：

非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则（试行）

目录

1. 适用范围

2. 概述

2.1 定义

2.2 流行病学

2.3 治疗药物

3. 临床试验设计

3.1 总体考虑

3.1.1 受试者

3.1.2 终点指标评价

3.1.3方法学考虑

3.2 不同研发阶段具体考虑

3.2.1 临床药理学研究

3.2.2 探索性临床试验

3.2.3 确证性临床试验

3.2.4 确证临床获益的试验

3.3 安全性评价

1. 适用范围

本指导原则由药品监督管理部门与临床研究者共同讨论制定，为非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis，NASH）治疗药物的研发提供建议。本指导原则只针对NASH伴有显著纤维化的成人患者，不涉及NASH相关失代偿期肝硬化和儿童患者。

本指导原则适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发，仅作为推荐性建议。在应用本指导原则时，还应同时参考国际人用药品注册技术协调会（TheInternational Council for Harmonization of Technical Requirements forPharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他国内外已发布的相关技术指导原则。

本指导原则会基于科学研究进展进一步更新。鉴于NASH临床试验中关键要素问题的进展和更新迅速，本指导原则仅代表当前建议。

2. 概述

本指导原则主要讨论NASH治疗药物研发中临床试验设计的重点关注内容，不讨论临床试验设计或统计学分析的一般性问题。

2.1 定义

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（NonalcoholicHepaticSteatosis）、非酒精性脂肪性肝炎（NonalcoholicSteatohepatitis，NASH）及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。NASH表现为5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性。不合并肝纤维化或仅有轻度纤维化（F0~1）为早期NASH；合并显著肝纤维化或间隔纤维化（F2~3）为纤维化性NASH；合并肝硬化（F4）为NASH肝硬化。

2.2 流行病学

NAFLD是全球流行的主要肝脏疾病之一，有文献报道，全球患病率为25.24%（95% CI：22.10-28.65），且患病率逐年增加。心血管疾病、恶性肿瘤和肝硬化失代偿是引起NAFLD患者死亡的常见原因。NASH在合并代谢综合征、2型糖尿病的NAFLD 患者中检出率高。NASH是导致肝硬化的主要原因之一，NASH患者10~15 年内肝硬化发生率高达15%~25%。

2.3 治疗药物

治疗目标：最终目的是延缓、阻止、逆转NASH的进展，改善临床结局，包括降低肝硬化及其并发症的发生，降低肝移植的需求，提高存活率，改善生活质量等。

治疗药物：目前尚无通过随机对照临床试验确证有效性和安全性的治疗药物上市。

3. 临床试验设计

3.1 总体考虑

药物研发临床试验的设计基于临床试验目的而定。根据治疗NASH药物靶点不同，制定临床试验方案。

3.1.1 受试者

NASH诊断：尽管肝组织学检查存在有创性、取样和评价误差等局限性，但仍然是目前NASH诊断的＂金标准＂。在NASH 药物研发中，肝组织学检查是确证性临床试验中受试者诊断及主要终点的评价指标。NAFLD/NASH的组织学评价系统主要包括Brunt 系统、美国NASH 临床研究网络评分系统（NASH-CRN）、欧洲脂肪肝进展阻断组织学评分系统（theFatty Liver Inhibition of Progression，FLIP-SAF）等。

鼓励探索无创标志物作为早期初步筛选NASH受试者的方法，其中既包括ALT等血清生化指标，也包括腹部超声等简单易行的影像学指标。

3.1.2 终点指标评价

有效性评价终点包括临床结局终点和肝组织学替代终点，以及血清生化检查、影像学检查等其他探索性终点。

1）临床结局评价

对于NASH无肝硬化的患者，临床终点包括进展至肝硬化、肝移植、肝细胞癌或肝病相关死亡/全因死亡等事件。

对于NASH肝硬化代偿期的患者，临床终点包括出现肝硬化失代偿（腹水、食管胃底静脉曲张出血或肝性脑病等）、肝移植、肝细胞癌或肝病相关死亡/全因死亡等事件。

2）肝组织病理学评价

目前可接受的肝组织病理学替代终点包括炎症或/和纤维化的改善。

组织病理学评价质量受多种因素影响，包括活检方式、活检类型（粗针穿刺/楔形活检）、穿刺部位、穿刺针规格以及病理学专家评估等。为保证组织学样本的处理质量，要求严格遵循病理样本SOP（StandardOperation Procedure）程序处理。为减少组织病理学评价的差异，病理读片应采用中心阅片，建议由两名以上肝脏病理专家进行单盲或双盲读片。

3）影像学评价

磁共振质子密度脂肪分数（MagneticResonance Imaging–derived Proton Density Fat Fraction，MRI-PDFF）可定量评价肝脏脂肪含量。在培训和良好质控的前提下，可以用MRI-PDFF改变的绝对值或者相对百分比评价以肝脂肪变为治疗靶点的药物。

磁共振弹性成像（MagneticResonance Elastography，MRE）和瞬时弹性成像（TransientElastography，TE）等无创技术可以用于评价肝纤维化改变。其中TE同时联合检测控制衰减参数（ControlledAttenuation Parameter，CAP）可以协助评价肝脂肪变。但是由于受到肝脏炎症、胆汁淤积、操作规范等因素影响，在诊断NASH纤维化程度和判断治疗前后疗效方面，仍不能替代组织病理学评价。

4）血清学评价

无创指标中，与评价糖脂代谢相关的有体重、体质量指数（BMI）、腰臀比、空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗（如HOMA-IR）、血脂等。与肝脏炎症/损伤相关的有ALT、AST、CK18片段等。与评价肝纤维化相关的有FibroTest、ELF（EnhancedLiver Fibrosis）、NAFLD纤维化评分（NAFLDFibrosis Score，NFS）、Pro-C3、FIB-4、AST与PLT比值指数（AST/PLTRatio Index，APRI）。

5）其他

用于评价肝硬化临床结局的指标包括肝静脉压力梯度（HepaticVenous Pressure Gradient，HVPG）和Child-Pugh、终末期肝病模型（Modelfor End-stage Liver Disease，MELD）评分的变化。

3.1.3方法学考虑

既接受传统的临床研发设计，也接受新颖设计，如适应性/无缝设计等，但应在方案中事先说明。如采用新颖设计，建议与药品监督管理部门事先沟通。

随机分组时建议采用分层随机化的方法，如考虑糖尿病等并存疾病因素。

在随机分组前设置6周～8周导入期，进行受试者教育、优化饮食和运动安排，改善生活方式，以帮助评价受试者依从性，以及确保体重和代谢参数等的稳定。稳定的体重定义为变化不超过5%。

如果有合并用药，应该有至少6个月的稳定剂量。

如研究中涉及多个药物多靶点联合治疗或固定剂量复方制剂，需要提供联合用药的充分依据。

如研究中涉及合并用药，包括中药等，需要在研究方案中明确规定，并详细记录相关信息。

在国际多中心临床试验中，因NASH与饮食等生活方式及遗传代谢因素相关，应关注种族差异（包括临床药理学和临床实践方面的差异）。建议在早期阶段加入全球研发，以充分保证受试者能够代表中国人群。

3.2 不同研发阶段具体考虑

3.2.1 临床药理学研究

通常，临床药理学研究包括人体耐受性试验、人体药代动力学和药动学/药效学试验。

由于治疗NASH的药物多需较长时期给药，因此，除非受药物的毒性或药理作用所禁忌，在多次给药耐受性试验中给药的时间应足够长，最少应连续给药一周，若药物及其代谢物血浓度不能达稳态，则应适当延长。

在未获得肝功能不全患者的药代数据之前，应排除该部分人群。

在药物的早期研发阶段，可以考虑以影像学、血清学、NASH肝纤维化无创判别模型作为药效学指标，进行小样本、短疗程的药动学/药效学评估，全面了解药物的暴露/效应作用特点，为后续临床试验提供指导。

NASH患者常同时合并糖尿病、高血压、高脂血症、痛风等代谢相关疾病，而且，此类患者的心脑血管事件风险增加。在NASH药物早期临床试验中应至少开展与常用抗糖尿病药、抗高血压药、调脂药等的药物相互作用研究。

3.2.2 探索性临床试验

1）早期概念验证

NASH药物的早期概念验证应符合该期的一般原则。提供初步的证据支持后续的临床试验，包括入组标准、临床试验的周期以及终点的设置。

受试者的入选可采用血清生化检查或影像学方法。

主要疗效指标可采用无创性标志物，包括MRI-PDFF、MRE等影像学改变，以及肝脏疾病特异性的血清生化指标的变化等，也可结合组织病理学、影像学和血清生化检查等无创标志物的变化共同评价肝脏脂肪含量和炎症/纤维化。

给药剂量和治疗持续时间要根据作用机制及对于所选疗效指标的预期作用来设计，应有足够长的终点观察时间。建议该阶段包括多个剂量探索作为后续设计的选择。

2）后期探索

建议采用安慰剂对照、随机、双盲设计。

受试者：入选需考虑年龄、性别、诊断标准、疾病严重程度、合并疾病等。建议纳入经肝组织病理学确诊的NASH患者，肝组织活检至入组的时间窗一般不超过6个月，在该时间窗内需注意患者是否接受可能影响肝组织学变化的干预。入组标准：NAS评分≥4分，其中炎症和气球样变各至少1分；同时，CRN纤维化≥F2。排除标准：ALT和AST升高超过正常上限（ULN）的5倍，胆红素水平不应超过ULN，MELD评分＞12分，CTP评分＞5分。

主要疗效指标：应以组织学改善为主要疗效指标。包括：①NASH改善同时，纤维化无恶化；或者，②肝组织纤维化改善1分及以上，同时，NAS评分无升高；或者，③NASH改善同时肝组织纤维化改善1分及以上。NASH改善定义为NAS评分至少降低2分，其中炎症和气球样变各至少降低1分。

给药剂量和治疗持续时间：可设置多个剂量组，评价药物的量效关系。应保证足够长的研究时间以观察组织学改善，至少要达到12～18月。

3.2.3 确证性临床试验

设计：随机、双盲、安慰剂平行对照。

受试者、主要疗效指标、给药剂量和治疗持续时间同后期探索性临床试验。

由于NASH的治疗可能需要长期服药，应包括停药后随访。

在确证性临床试验同时可进行群体药代动力学研究、药物基因组学研究等。

3.2.4 确证临床获益的试验

鉴于组织学改善的替代终点与临床结局的相关性尚未确立，应进行临床试验确证临床结局的获益，可以接受在上市后开展该试验。

3.3 安全性评价

由于NASH需要长时间的连续服药，因此需要有足够的暴露量和暴露时间进行安全性观察。建议在长期试验中设立独立的科学委员会。

NASH临床试验中应特别关注以下可能的不良事件：

①肝脏不良事件：由于NASH患者对药物所致的肝损敏感性增加，有时药物可能诱发肝损伤加重，设计临床试验时应将这一可能性考虑在内。应尽量确定肝损伤加重的原因，还应特别关注停药后反跳性肝功能异常。对于有潜在肝脏毒性的药物，应在临床试验中设立监测计划。

②肾脏不良事件：由于NASH本身会增加慢性肾脏疾病的风险，在试验前和试验过程中要全面评估和监测受试者的肾脏功能。

③心血管不良事件：心血管事件是NASH患者的主要死因，应根据药物的特点，监测药物对心血管系统的影响。

④代谢和内分泌不良事件：NASH常合并代谢综合征，应根据药物的特点，监测对体重、血糖和胰岛素等代谢指标的影响。

【参考文献】

1. 中国非酒精性脂肪性肝病诊疗防治指南（2018年修订更新版）

2.Younossi Z M，KoenigA B，AbdelatifD，etal. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease—meta-analyticassessment of prevalence，incidence，andoutcome[J].Hepatology，2016，64（1）：73-84.

来源：CDE