生存期20年0进展“诅咒”打破，这种癌症终于迎来最新药物

2 月 21 日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了用于难治转移性三阴性乳腺癌患者的实验药物 Sacituzumab govitecan 最新临床试验数据，结果显示与三阴性乳腺癌标准化疗相比，Sacituzumab govitecan 的治疗效果显着好于预期。

“患有转移性三阴性乳腺癌的患者，具有侵袭性肿瘤生物学特征，而有效的治疗选择却十分有限，”该研究的首席研究员，美国麻省总医院（MGH）癌症中心的医师、医学博士 Aditya Bardia 说道，“标准化疗有着相当大的毒性，并且治疗反应率十分低，这也突出了对更好治疗药物的需求。”

（来源：NEJM）

“我们的研究结果表明，sacituzumab govitecan 是一种抗转移性三阴性乳腺癌的活性药物，与其他治疗无交叉耐药，具有可控的安全性，因此代表了一种潜在的新型治疗范例。”Bardia 说。

新型智能药物

Sacituzumab govitecan 是一款新颖的全球首创（first-in-class）抗体偶联药物，由抗体偶联药物领域领先的生物制药公司 Immunomedics 开发。

Sacituzumab govitecan 作为一种抗体-药物偶联物，是由抗乳腺癌细胞表达的蛋白质 TROP- 2 单抗和化疗药物（伊立替康）SN-38 融合组成。TROP- 2 是一种细胞表面受体，在包括乳腺癌、结肠癌和肺癌在内的许多肿瘤组织中均有过度表达，而在人类正常组织中几乎没有表达。

图 | 抗体-药物偶联物（来源：Wilex）

这种偶联药物能够通过抗体与大多数乳腺癌细胞上表达的 TROP-2 抗原结合，将化疗药物直接递送至肿瘤细胞微环境中。这种设计巧妙的智能药物，还能够将药物递送到不表达 Trop-2 的肿瘤细胞附近，从而降低以往系统性给药所带来的毒性作用。

2016 年，美国食品和药物管理局授予 Sacituzumab govitecan“突破性治疗”称号。

基于 Sacituzumab govitecan 临床 1/2 期良好的研究数据，2018 年 7 月美国 FDA 已接受了 Sacituzumab govitecan 用于此前至少接受两次治疗的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）治疗的生物制品上市申请（BLA），并给予其优先审评认定。

在 NEJM 发表的论文中，麻省总医院的研究人员主导了一项针对几种类型晚期按照药物治疗的大型开放性临床试验，作为整个临床试验其中的一部分，研究人员招募了 108 例三阴性乳腺癌患者，他们在 2013 年 6 月至 2017 年 2 月期间已经接受过两种或两种以上的治疗方案。

当患者开始第三或第四次治疗方案时，治疗产生反应的可能性很低。然而，Sacituzumab govitecan 在预治疗患者中产生的反应率比其他标准疗法预期的效果更好。总体而言，用 sacituzumab govitecan 治疗 33％的患者产生治疗反应，中位反应持续时间为 7.7 个月; 中位总生存期为 13 个月。（该试验仅测试了 sacituzumab govitecan，另外一项正在进行中的随机 2/3 期临床试验比较了 sacituzumab govitecan 与其他药物的效果）。

“我们发现这种药物会使肿瘤显着缩小，与其他常用于治疗转移性三阴性乳腺癌的药物相比，癌症需要更长时间才能进展，”研究论文的资深作者，哥伦比亚大学医学院助理教授、纽约长老会医院肿瘤医师 Kevin Kalinsky 说，“九名长期应答者在一年多的时间内没有疾病进展。”

“肿瘤缩小对患者的生活质量非常有意义，”Kalinsky 补充道，“当肿瘤缩小时，患者更容易出现症状改善，比如疼痛。”

此外，该药物的副反应在先前使用化学疗法或免疫疗法治疗的患者中均有出现，主要包括恶心、腹泻和可控的中性粒细胞减少等，只有 3％的患者因不良事件不得不停止服用该药，并且没有观察到比标准化疗所见的更严重的毒性。

“很重要的是，这种药物不会导致神经病变，”Kalinsky 说。“神经病变可能使患者自己穿衣、甚至走路都很困难。因为不会产生神经病变作为副作用，所以采取更加积极的治疗是值得期待的。”

只要患者能够从治疗中获益，就可以继续服用该药物。截至 2017 年 12 月，仍有 8 人继续服用该药物。

“我们很高兴能够参与这种新药的早期开发，我们希望这将改变转移性三阴性乳腺癌患者的治疗范例。”纽约长老会医院血液学/肿瘤学主任 Gary Schwartz 博士说。该药物还在其他类型的乳腺癌、膀胱癌和前列腺癌中进行测试。

“转移性三阴性乳腺癌患者的需求未得到满足，我们发现这种新疗法可使肿瘤明显缩小。”Kalinsky 说，“使用这种智能药物，我们可以提供更高剂量的有效载荷，因为我们将它直接送到癌细胞。”

Kalinsky 补充道，“我认为这种药物有可能改变实践，因为数据看起来非常引人注目，即使试验中患者数量相对较少。”

此外，研究人员目前正在美国和欧洲招募一项随机的 3 期临床试验（ASCENT），用于进一步分析 sacituzumab govitecan 治疗抗性转移性三阴性乳腺癌的效果。

三阴性乳腺癌

三阴性乳腺癌是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 (Her-2) 蛋白检测呈阴性的癌症，是一种雌激素受体、孕激素受体都没有表达的特殊免疫组织化学亚型乳腺癌，在所有乳腺癌中占 10-20％。这意味着，内分泌治疗和针对 Her-2 的靶向治疗对这种癌症统统不管用。

同时，三阴性乳腺癌的三个特征使它们较一般乳腺癌相比，更不易于被治疗。

一是三阴性乳腺癌被普遍认为比其他类型的乳腺癌更具攻击性且预后更差，这主要是因为治疗三阴性乳腺癌的靶向药物较少。而之前的一些研究也曾表明，三阴性乳腺癌更容易扩散，治疗后复发的可能性也更大。

二是三阴性乳腺癌往往比其他类型的乳腺癌的组织学分级更高。乳腺癌组织学分级主要从：腺管形成的程度、细胞核的多形性、核分裂计数 3 个方面进行评估，等级越高，癌细胞的外观和生长模式就越像正常，健康的乳腺细胞。在 1 至 3 的范围内，三阴性乳腺癌通常为 3 级。

三是三阴性乳腺癌大部分是基底细胞样乳腺癌。基底细胞样乳腺癌（BLBC）是指具有基底细胞基因表型并且伴有不同程度地表达基底细胞角蛋白和（或）肌上皮标志物的乳腺癌，其具有独特的基因表型和形态特点。BLBC 在年轻患者中常见，并且极易复发转移。但并非所有基底样乳腺癌都是三阴性，也并非所有三阴性乳腺癌都是基底细胞样乳腺癌。

三阴性乳腺癌的易发人群为绝经前年轻女性，尤其是非洲裔美国女性和西班牙裔女性更容易诊断出三阴性乳腺癌，亚洲女性和非西班牙裔白人女性被诊断患有此类癌症的可能性较小。

在 2009 年，一项针对 187 名三阴性乳腺癌患者的病例对照研究表明，口服避孕药 (OCs) 超过一年的女性，患三阴性乳腺癌的风险比口服避孕药少于一年或从不服用的女性高 2.5 倍。

现阶段，三阴性乳腺癌的治疗方法通常分为传统治疗手段和新型靶向治疗。传统治疗手段则包括外科手术治疗、放射疗法和化学疗法等方法组合来进行治疗。手术治疗是乳腺癌的主要治疗手段之一；放射治疗是治疗乳腺癌的主要组成部份，是局部治疗手段之一，但是目前常用的放疗设施较难达到“完全杀灭”肿瘤的目的，效果较手术逊色；而全身化疗则一般是在乳腺癌发展到大于 1cm，在临床上可触及肿块时，其目的就是根除机体内残余的肿瘤细胞以提高外科手术的治愈率。

而新型靶向治疗中最有名的莫过于 PARP 抑制剂了，PARP 抑制剂是一种能够影响癌细胞的自我复制方式的医学用剂。主要是通过抑制肿瘤细胞 DNA 损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。如 olaparib 和 talazoparib 等靶向治疗药物，已被批准用于治疗 BRCA1 或 BRCA2 突变患者的晚期 HER2 阴性乳腺癌。

我们也期待，这种全新的“智能药物“”，能够为转移性三阴性乳腺癌女性患者带来希望。

参考：

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1814213

https://www.cuimc.columbia.edu/news/new-smart-drug-shows-promise-metastatic-triple-negative-breast-cancer

来源： DeepTech深科技   作者： 李禹蒙、王新凯