“毒素门”成行业问题？华海欲卷土重来！超60个ANDA、11个过评品种……

1月15日），华海药业发布公告称，EDQM（欧洲药典委员会）暂停公司厄贝沙坦、氯沙坦钾原料药CEP（欧洲药典适应性）证书，沙坦类原料药产品其他CEP证书依然有效，公司将对现有申报文件进行修订并申请恢复CEP。

华海药业“4+7”带量采购拟中选产品顺利通过公示，说明政府对于该公司产品质量还是充分认可的。作为原料药出口龙头，公司已形成原料药+制剂一体化的产业链，2018年至今已在美国收获11个ANDA（含暂时批准，下同），截至年底，预计总ANDA数将超过60个。而借助“国外转报国内”的途径，公司多个品种入选优先审评，至今已斩获11个一致性评价品种（涉及17个品规）。

“毒素门”持续发酵，或成整个行业问题

昨日（1月15日），华海药业发布公告称，公司于近日接到通知，因受厄贝沙坦原料药数批产品检出 NDEA（N-亚硝基二乙胺） 超标的影响及对沙坦类原料药产品的风险评估后，EDQM（欧洲药典委员会）经综合考虑，决定暂停公司厄贝沙坦原料药及氯沙坦钾原料药的CEP（欧洲药典适应性）证书，公司沙坦类原料药产品其他CEP证书依然有效。

表1：2017年及2018年前三季度华海厄贝沙坦原料药、氯沙坦钾原料药在欧洲销售情况

（来源：上市公司公告）

厄贝沙坦原料药及氯沙坦钾原料药2018年前三季度在欧洲的销售额合计10081万元，占总销售额2.62%。华海药业表示，公司将按EDQM的要求对上述两个产品的风险进行重新评估并建立相应的控制措施后，对现有申报文件进行修订并申请恢复CEP，“卷土重来”。

2018年6月至今，华海药业缬沙坦原料药事件几度闹得沸沸扬扬，FDA已经连续23次更新沙坦类药物事件进展，2018年12月31日，FDA发布公告，对检出含有致癌物的80批缬沙坦原料药实施召回，公告未明确生产厂家。

此外，据媒体报道，法国国家药品与健康产品安全局于日前发布公告，要求在全国范围召回厄贝沙坦类降压药，因为这类药品可能含有N-亚硝基二甲胺（NDMA）和N-亚硝基二乙胺（NDEA）两种可能致癌的杂质，公告称不排除未来批量召回其他沙坦类药品的可能。

从目前的情况看，缬沙坦、厄贝沙坦等沙坦类药物出现致癌物超标的问题俨然成为全球共同关注的问题，据华海药业1月8日发布的公告内容，公司对1163批次厄贝沙坦原料药进行追溯检测，仅27批次检测结果超出可接受限度标准，可见杂质并不容易被检出。美国、法国等进口产品大面积出现问题，可能不单单只是某个企业的问题。

“原料+制剂”优势凸显，“4+7”带量采购大放异彩

表2：“4+7”带量采购华海药业中选品种（单位：元/片）

（来源：上海阳光医药采购网、米内网数据库）

2018年12月17日，上海阳光医药采购网发布《关于公布4+7城市药品集中采购中选结果的通知》，经公示后25个品种（32个品规）最终中选，平均降幅超过50%，其中华海药业独占6个品种（7个品规），平均降幅接近60%。

据米内网数据，6个品种在2017年中国公立医疗机构终端华海药业所占市场份额均未超过50%，其中厄贝沙坦片只占了2.4%的市场份额。华海药业表示，公司6个品种进入带量采购，将有利于扩大相关产品的销售，提高市场占有率，促进公司国内市场的开拓，提升公司的品牌影响力，对其未来经营业绩产生积极的影响。

近年来，随着环保压力加大，不少小型原料药企业被淘汰，有限的原料药批文愈加少了，存留下来的原料药企业大多要投入巨资进行环保升级……在种种因素下，原料药价格大幅上涨，制剂企业成本随之增加。

随着一致性评价的有序推进，原料药的质量要求提高了，原料药重要性也相应提升；带量采购的落地，标志着国内仿制药已从高毛利、高利润、营销化向低毛利、低利润、营销弱化转换，在量价挂钩基础上，原料药的价格就成为了影响药品毛利率的重要因素。华海药业不仅是国内特色原料药龙头企业，也是“原料+制剂”一体化企业，比传统的制剂企业更具优势。

据华海药业2018年半年报数据，2018年上半年，公司原料药及中间体销售收入为9.64亿元，占公司总营业收入约38%。公司主要产品包括抗高血压类、精神类及抗艾滋病类等特色原料药，是全球主要的普利类、沙坦类原料药生产商。报告期内，公司原料药获得注册批件4个，新申报注册项目6个，启动技改项目5个。

华海药业以特色原料药及医药中间体为发展起点，形成中间体-原料药-制剂一体化的完整产业链。2018年至今，公司已有3个制剂产品的原料药供应商及生产场地变更为浙江华海药业股份有限公司的补充申请（PAS，即需事先批准的补充申请）获得FDA批准，这标志着公司具备了使用自主原料药生产该产品并在美国市场销售该产品的资格。

11个ANDA，“出口转国内”实现弯道超车

华海药业是国内首家通过FDA制剂认证的企业，同时也是目前国内通过FDA、COS（欧洲药典适应性认证）、TGA（澳大利亚药品管理局）等国际主流市场官方认证最多的制药企业之一，公司在制剂国际化领域走在国内行业的前列。

表4：2018年至今华海药业在美获批的ANDA（含暂时获批）

（来源：上市公司公告、米内网数据库）

据华海药业2018年半年报，截至报告期末，公司已有55个产品自主拥有美国ANDA文号，其中15个自主销售的制剂产品市场份额领先；12个产品在欧盟24个国家获批上市。2018年至今，公司在美国获批（含暂时获批）的ANDA号已达11个，平均研发费用约1108万元，比去年全年公司获批ANDA数多了1个。预计到2018年底，公司在美获批的ANDA将超过60个。

格隆溴铵注射液是华海药业在美国市场批准上市的首个注射剂，其获批进一步丰富了公司现有的品种和剂型。该产品适用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多等症状，由West-Ward Pharmaceuticals研发，于1982年在美国获批上市。

表5：华海药业纳入优先审评的品种（不包含原料药）

（来源：米内网MED中国药品审评数据库2.0）

据米内网MED中国药品审评数据库2.0，截至目前，华海药业已有37个受理号纳入优先审评，其中属于制剂产品的受理号有32个（涉及品种14个），从纳入优先审评的理由看，有24个受理号（11个品种）属于“共线生产，已在美国上市或通过美国FDA生产现场检查”，有4个受理号（1个品种）属于“国外已上市同步申请国内上市的仿制药”，有4个受理号（2个品种）属于“申请人主动撤回并改为按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报的仿制药注册申请”。

32个受理号（14个品种）中已有7个受理号（3个品种）获批生产，目前均已被纳入《中国上市药品目录集》，视同通过一致性评价。在一致性评价、药品审评审批改革等政策支持下，华海药业海外制剂在国内价值凸显，公司通过出口转报国内的方式有望获得时间上的优势。

表6：华海药业一致性评价通过情况

（来源：米内网MED中国药品审评数据库2.0）

据米内网数据，截至目前，华海药业已有17个品规（11个品种）通过或视同通过一致性评价，遥遥领先于其他正在布局仿制药一致性评价的企业。视同通过一致性评价的7个品规（3个品种）以“共线生产，已在美国上市”、“国外已上市同步申请国内上市的仿制药”等理由纳入优先审评；通过一致性评价的10个品规（8个品种）均已获得美国ANDA。华海药业通过“出口转报国内”的方式实现弯道超车。

来源：米内网数据库、上市公司公告

来源：米内网

作者：玲珑

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来源： 米内网   作者：玲珑