FDA推荐改良四环素上市，抗生素耐药局面能改善多少

【新闻事件】：今天Paratek宣布其改良四环素omadacycline获得FDA专家组支持上市用于急性细菌皮肤感染（17票支持、1票反对）和社区获得性肺炎（14票支持、四票反对）。Omadacycline有静脉滴注和口服两个剂型，前者用于住院治疗、后者用于出院后继续治疗。该产品已经在三个三期临床达到与莫西沙星比非劣效的试验终点，PDUFA日期是今年十月。如果FDA批准该药上市Paratek准备明年开始销售，专家预计峰值销售为5亿美元。

【药源解析】：耐药菌感染是个已经发生的健康威胁，而且这个威胁会越来越严重。据CDC估计每年美国发生200万例耐药菌感染，死亡23，000人。更严重的超级耐药菌出现也只是早晚的事情，前几天业界大佬还警告现在社会对超级耐药菌的威胁有点漫不经心。2016年美国发现首例mcr-1多粘菌素耐药感染、2017年发生过一起对所有13类抗生素都耐药死亡案例，而现在的抗生素研发投入力度确实有轻敌嫌疑。大公司纷纷退出这个领域，最近一个是诺华、上个月宣布退出抗生素研发。

现在只有一些小公司还奋战在抗生素领域，但多数在中晚期临床研究的抗生素都是对已有药物的微小改进。Omadacycline化学结构与10年前上市的tigecycline只差一个羰基，所有四环素的关键药效团都没有变化。去年奥地利生物技术公司Nabriva的lefamulin在一个CABP三期临床试验中与莫西沙星比显示非劣效，结构与葛兰素老药Retapamulin也只是侧链有点区别。但即使这样微小变化也不能保证就能和标准疗法比达到非劣效、更不用说击败标准疗法了。如Tetraphase的主打产品eravacycline先后在两个复杂尿路感染的非劣效三期临床失败，现在市值与巅峰时比已经损失90%以上。Cempra的大环内酯抗生素solithromycin虽然疗效达到非劣效，但安全性受到一些质疑、FDA要求再做一个9000人的安全性试验。Cempra去年几乎以手上现金储备价格卖给Merlinta、投资者损失惨重。抗生素一般合成复杂、构效关系研究难度较大，找到Omadacycline这样显示非劣效的新类似物已经不容易，但是这种创新不大可能有效应对超级耐药菌的入侵。

即使找到能击败标准疗法新型抗生素，现在超级耐药菌市场依然十分有限，厂家和投资者回报和所冒的技术和资本风险不成比例。有识之士纷纷提出激励新型抗生素研发的鼓励政策，如2012年的GAIN法案给与新型抗生素5年附加独占期，今年FDA提出新型抗生素的新颖支付模式、即每个医院无论用药多少都按固定license价收费。2015年宾州大学教授Ezekiel Emanuel提议政府出资20亿美元奖励新型抗生素上市，以补偿市场不成熟的损失。但这些鼓励政策仍然难以有效吸引投资者，虽然也有一些企业在寻找完全不同的抗生素，如去年罗氏与Warp Drive Bio合作、利用其基因组挖掘技术平台开发新型抗生素。化学家Martin Burke则提议一个化学登月计划，准备用20年时间、花10亿美元合成1400个特殊中间体，然后用自动合成仪合成75%的所有天然产物。这个马歇尔计划如果得到支持对新型抗生素发现是个推动，但目前是雷声大雨点小。Omadacycline只是微量创新，之于超级耐药菌如同创可贴之于枪伤、实在勉为其难。

来源：美中药源

来源：美中药源