奥博资本王健：变局后的肿瘤免疫投资策略

美国生物制药公司Incyte在4月6日宣布，旗下IDO抑制剂 epacadostat与默克PD-1抑制剂药物Keytruda联合治疗黑色素的III期临床因未能明显改善无进展生存期而终止。资本市场立刻给出了反应， Incyte股价应声大跌22.93%。

一时间业界议论纷纷：该事件对癌症免疫领域影响几何？投资人的投资策略是否会因此改变？哪些I/O combo会更受青睐？

为解答这些问题，我们请来了全球知名投资人、奥博亚洲（OrbiMed Asia）资深董事总经理、创始合伙人王健为大家答疑解惑。

概念：

肿瘤免疫疗法（Immuno-Oncology, I/O）：肿瘤能通过多种机制来逃避机体免疫系统识别与攻击，而肿瘤免疫疗法则通过恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而最终控制并清除肿瘤。

其主要包括免疫检查点抑制剂、肿瘤微环境调节剂、细胞疗法、肿瘤疫苗等。

肿瘤免疫组合疗法（I/O combo）：多数肿瘤免疫单药疗效仅在部分患者中有所显现，在许多常见癌症中的应答率甚至低于20％；为获得更理想的抗肿瘤应答率和持久性，以PD-(L)1抑制剂为“基石”与各类其他疗法联用的组合疗法应运而生，主要策略包括PD-(L)1抑制剂与其他I/O疗法、化疗、放疗或靶向药等联合用药。

您如何看待近期Incyte的IDO抑制剂与PD-1联用在III期临床失败的事件？您认为会对未来I/O combo领域产生什么影响？

epacadostat与Keytruda联用的失败，震动了整个I/O领域，许多人不再看好IDO抑制剂，I/O combo行业遇冷。在短期内，这些都是意料之中的。但从长期来看，I/O以及I/O combo是不可逆转的潮流和趋势，不会因为短期波折而消失；而且我相信这次失败所提供的教训对I/O领域的长远发展是有益的。

对本次事件的主角IDO抑制剂而言，一次失败也不能彻底否定其与PD-1抑制剂联用的潜力。Incyte基于epacadostat/Keytruda在小规模、单臂I/II期临床试验中表现出色，就进入了大规模III期临床，这本身就有不可避免的风险。和kynurenine减低相关的数据表明，这次临床试验中epacadostat的剂量（100 mg BID）很可能不够。

Incyte 可能通过选择病人群和适应症等方法让epacadostat起死回生。我通过业内人士了解到，包括礼来在内的多家公司并未停止对IDO抑制剂的研发，其他的IDO抑制剂可能因比epacadostat有更高的药效或更大的“治疗窗口”而成功。

一个好药的研发之路常常是一波三折的。治疗乳腺癌的经典重磅炸弹——赫赛汀也曾在临床试验中遭遇挫折，之后在伴随诊断的指导下通过筛选HER2过表达的患者入组，赫赛汀才得到了令人满意的药效并最终成功上市。

这次事件也给市场，特别是中国的医药投资界，带来了的警示——I/O combo没那么简单，相信投资人未来对组合疗法将会更加理性、客观。大量可能的I/O组合就好比音乐谱曲，乍一看好像有成千上万种组合，但是并不是所有搭配都能演奏出美妙的曲子。

要做出优秀的I/O combo其实非常复杂：筛选怎样的病人以及与之相关的biomarker常常至关重要。

I/O combo必须能产生协同效应，1+1要大于2，而不能仅仅等于2。这要求I/O combo比简单地把两种药加在一起有明显的优势，如药效（应答率等方面）有大幅提升，或更小的副作用；

免疫系统及肿瘤免疫机制本来就十分复杂，组合效应叠加使得系统复杂度进一步提升，结果更难以预测。由于人体免疫系统和动物模型存在较大差异，I/O combo难以在临床前动物试验中得到快速、准确的测试，需要通过临床试验来验证；

在组合选择外，还有许多其他因素会影响临床效果，如剂型、给药方式等。

作为投资人，您是否会调整对于抗癌创新药的投资策略？

对于肿瘤免疫的投资策略，在原有的逻辑判断和思考的基础上，本次事件是一个提醒。未来对I/O领域的判断会更加谨慎小心，尤其会考察产品所针对的病人群，如果是combo，组合背后的科学依据，以及两种药的协同效应。

与此同时，由于I/O combo间的竞争也越来越激烈，并非有疗效的combo就一定有存在的理由，而是要优中取优。

如继续看好I/O以及I/O combo，在I/O药物、小分子靶向药、化疗药物、癌症疫苗、溶瘤病毒等类别中，您更看好哪些类别？

这需要具体问题具体分析，不一定某种药物就一定比另一种药物强，但在宏观上也确实有一些趋势。

首先，我认为缺乏靶向性的化疗药物会逐渐退出历史舞台，因为它们毒副作用大，在摧毁癌症细胞的同时还会杀伤正常细胞，并削弱患者的免疫系统。

其次，小分子靶向药虽然精准性比化疗药物有所提升，但是由于其靶点一般在正常细胞中也表达，仍然不够精准，它们中越来越多会和I/O药物联用。比小分子靶向药更加方兴未艾的是生物药，特别是I/O 生物药, 包括各种抗体、ADC和融合蛋白等。

在中长期的未来，我非常看好细胞治疗（如CAR-T）、基因治疗（如溶瘤病毒）等 “活”的疗法，因为它们有望真正消灭癌症。

在“针对成熟机制开发且风险平衡的快速跟随者（fast follower）”与“开发全新机制的开路人（Innovator）”之间，您在投资时有什么偏好？

在今天的中国，“创新”是个非常热门的词，但纯粹的创新（first-in-class）还比较少见。因为目前国内很少会基于未被验证过的全新靶点开发新药，成功的创新者数量就更少。

只投first-in-class非常需要勇气，我认为中国目前的国情尚不能让它成为一种常态打法。我目前主要的投资策略还是以风险平衡为主，希望公司能同时拥有从IND（新药临床试验）阶段到临床I/II期的fast follower或me-better药物，以及临床前阶段更具创新的first-in-class/best-in-class产品管线。

来源：华兴资本