诺华肾细胞癌新药诺华培唑帕尼获批上市

肾细胞癌（RCC）是一种全球范围内常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率约占全身肿瘤2%-3%，在泌尿系统恶性肿瘤中，其发病率仅次于膀胱癌，且呈逐年上升趋势。近年来，靶向药物在晚期肾癌的治疗中取得了较大进展，自2005年以后全球已经有多个药物获准上市并成为晚期肾癌的标准治疗。

我国目前男性RCC发病率为4.7/10万，女性为3/10万左右，肾癌每年发病率增长约2.5%，已获CFDA批准治疗RCC的药物包括舒尼替尼（辉瑞）、索拉非尼（拜耳）、依维莫司（诺华）和阿昔替尼（辉瑞）。其中，舒尼替尼、索拉非尼用于晚期RCC的一线治疗；依维莫司和阿昔替尼用于晚期RCC患者的二线治疗。

3月3日，诺华宣布CFDA批准培唑帕尼（帕唑帕尼，Votrient）800mg（qd）用于晚期RCC患者的一线治疗，以及曾接受细胞因子治疗的晚期RCC癌患者的治疗，为我国RCC患者提供了一个新的治疗选择。

培唑帕尼片是一种血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），作用机制与索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼类似，分别2009年10月和2010年6月相获得美国和欧盟获得批准上市，至今已在全球100多个国家和地区获得批准用于治疗晚期RCC。培唑帕尼原本是属于GSK的产品，但是2014年在GSK与诺华的资产置换交易中被打包送走。2016年全球销售额增长至7.29亿美元。

支持培唑帕尼在中国上市的临床研究主要包括：①一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心III期研究 VEG105192（n=435）及其开放性延期研究VEG107769（n=78）；②一项随机、双盲、阳性药对照（舒尼替尼）、国际多中心III期研究VEG108844（n=927）及其亚洲子研究VEG113078（n=183）；③一项支持性II期研究（VEG102616，n=225）；④中国肾癌患者的药代动力学数据总结。

关键全球III期VEG105192研究在初治和既往经过细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者中进行。结果显示，与安慰剂相比，初治患者中位PFS显着延长（11.1 vs 2.8个月），既往经细胞因子治疗亚组人群的中位PFS也明显延长（7.4 vs 4.2个月）；总体客观缓解率（ORR）显着提高（30% vs 3%）。另外两项支持性VEG102616研究和VEG107769研究验证了培唑帕尼治疗晚期RCC的疗效及安全性，以上三项研究中共有18例中国患者接受了培唑帕尼治疗。相关数据成为支持培唑帕尼在西方国家上市的主要依据。

中国患者的安全有效性数据主要来自全球VEG108844研究及在亚洲区域开展的子研究VEG113078。两项研究总共入选了1110名受试者（培唑帕尼组557名，舒尼替尼组553名），其中VEG108844研究入选927例，VEG113078研究入组183例。两项研究共入组来自中国大陆、台湾、日本、韩国等亚洲区域人群367例，其中包括209名中国大陆受试者（培唑帕尼组109名，舒尼替尼组100名）。

该研究达到了主要终点，证明培唑帕尼在PFS上不劣于舒尼替尼。培唑帕尼和舒尼替尼组的中位PFS分别为8.4和9.5个月。各亚组（年龄、性别、人种/地域）的PFS与主要分析PFS的相一致；中位OS分别为28.3和29.1个月。在IRC评价的ORR方面，培唑帕尼组的确定缓解率（CR+PR）高于舒尼替尼组，差异（6%）具有统计学显着性意义。总体上，该研究有效性结果与这两种药物的预期疗效相一致，且两药相似。

中国亚组分析结果表明，培唑帕尼和舒尼替尼治疗组的中位PFS分别为8.3和 8.3个月。该结果与VEG108844研究总人群的IRC评估的PFS结果相同，也与亚洲人群结果一致，所有三个人群中，IRC评估的PFS风险比接近1，提示三个人群中培唑帕尼和舒尼替尼的疗效相似。

根据中国受试者的IRC评估（35% vs 20%, p=0.02），培唑帕尼组的缓解率（CR+PR）在统计学上高于舒尼替尼组。这些结果也与亚洲人群（36% vs 21%, p=0.002）和总研究人群的结果（31% vs 25%, p=0.032）一致。OS数据尚不成熟。

在安全性方面，截至2012年9月9日，已有6975名受试者在临床研究中接受过培唑帕尼治疗，包括正在进行或已经完成的临床研究。其中，1302名受试者在肾癌研究中接受过培唑帕尼800mg单药治疗。报告的最常见的不良事件（>20%）是腹泻（59%），高血压（44%）， 疲乏（42%）， 恶心（38%）， 头发颜色改变（36%）， 食欲下降（32%）， 呕吐（24%） 和谷丙转氨酶升高（24%）。大多数3-4级AE为高血压，转氨酶升高，腹泻和疲乏。

中国人群在手足综合征、血液毒性、肝酶异常、高血压等发生率更高，在腹泻等消化道毒性发生率更低，但没有观察到新的安全性信号。AE类型与其他VEGF酪氨酸激酶抑制剂中发生的AE类型相似。通过适当的监测以及出现指征时及时干预处理可以得到控制。有关肝毒性的毒性反应也已经纳入说明书中警告内容，有相关的风险控制措施，也制定了上市后风险监测计划。在培唑帕尼和舒尼替尼转化治疗差异的VEG113046研究结果提示患者更易于接受培唑帕尼的治疗。

中国肾癌患者中的药代动力学研究数据主要是来自国际多中心II期临床研究VEG102616的中国肾细胞癌患者的培唑帕尼药代动力学数据及其分析结果，综合分析结果表明，中国患者在各个时间点的培唑帕尼平均血药浓度和药代特征与其他患者群体患者相似，未观察到种族差异。

综上，培唑帕尼可以有效治疗晚期或转移性肾细胞癌，其改善患者无进展生存期（PFS）的疗效与舒尼替尼相似，在一些可能影响生活质量的不良事件上的安全性特征更优。基于现有数据，CDE认为本品用于中国晚期肾细胞癌患者的安全有效性依据充分，作为在中国批准上市的决定。培唑帕尼将为我国晚期肾细胞癌患者带来更多的治疗选择。

来源：医药魔方数据