10月12日，Nature发表了题为“Safety concerns blight promising cancer therapy”的新闻报道。文章指出，随着首个治疗肿瘤的T细胞疗法（CAR-T）接近获得FDA批准，研究者们开始竞相开发毒性更低的替代产品。
近几年，“武装”T细胞对抗癌症的开创性疗法取得了前所未有的成功，也点燃了许多投资者的热情。瑞士制药巨头诺华在2012年投资了该技术。2014年，Kite Pharma公司上市时募得资金1.28亿美元。几个月后，CAR-T领域的另一“玩家”Juno Therapeutics IPO募集资金2.64亿美元。
基于不久前发布的临床研究结果，Kite公司希望能够向市场推出首个CAR-T疗法，即率先拿到FDA的“通行证”。公司希望，其领先CAR-T候选产品（KTE-C19，一种靶向CD19的CAR-T疗法，用于治疗非霍奇金淋巴瘤患者）能够在2017年上市。
然而，尽管疗效喜人，但CAR-T疗法的毒性作用一直是其应用推广上的障碍之一。临床试验中报道过多例死亡。9月26日，Kite公布了KTE-C19的II期临床数据的中期分析结果。治疗的完全缓解率达到了47%。然而，此次参与试验的62名患者中，有1/3患者产生了严重的神经毒性，18%的患者受到了细胞因子释放综合征的影响，2人死于KTE-C19相关的不良反应。
投资银行RBC Capital Markets的分析师Michael Yee认为，考虑到整体的疗效，上述临床研究中表现出的毒性作用不太可能“劝阻”FDA。他说：“这一疗法使原来被判‘死刑’的病人有望获得长期缓解。”
Kite Pharma最新动向
10月19日，Kite发布最新消息，公布了KTE-C19的上市准备情况以及公司将推出的下一代CAR/TCR候选产品。
为了能够在KTE-C19获得美国监管机构批准后满足商业化规模的需求，Kite审查了其临床细胞生产能力，预计每年可以满足4000+名患者的治疗，并且这种能力会快速提升。通过与GE Research的合作，下一代自动化生产设施将在2017年进行可行性测试。目前，公司正在积极推进KTE-C19的开发，还将评估其它6种额外的适应症，包括套细胞淋巴瘤、成人和儿童急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等。
同时，公司还公布了4个新的近期临床开发项目相关的信息，包括计划IND申请的时间。这4个项目具体为：1）KITE-796（IND in 2018）：针对急性髓性白血病；2）KITE-585（ IND in 2017）：针对 多发性骨髓瘤；3）KITE-718（IND in 2016）：针对非小细胞肺癌和膀胱癌；4）KITE-439（IND in 2018）：针对宫颈癌和头颈癌。
让CAR-T更安全
为了让CAR-T、TCR-T等技术能够更多地帮助人类对抗癌症，全球各国的研究者们正努力想尽各种办法让这类疗法更加安全。咨询公司Alacrita的管理合伙人Anthony Walker说：“这样做对扩大这类疗法的应用至关重要。”
T细胞“鸡尾酒”
Nature新闻中提到的第一种改善毒性的方法是，提高每位患者不同T细胞剂量的标准化。CAR-T疗法通常是多种T细胞的混合物，它们有着不同的功能。为了得到一个更好的T细胞“鸡尾酒”，Fred Hutchinson癌症研究中心的免疫学家Stanley Riddell的实验室首先分离出了不同类型的T细胞，再将它们以特殊的比例混合在一起。到目前为止，试验（140名患者）表明，这种途径能够更好的控制剂量和毒性[文献]。
自杀开关
其他研究小组为CAR-T疗法设计了“自杀开关”。如果毒性失控，医生可以通过一种药物激活这一开关，触发CAR-T细胞自我毁灭。不过，这类改善CAR-T安全性的方法目前并不受临床研究者的欢迎。纪念斯隆凯特林癌症中心的免疫学家Michel Sadelain表示，临床研究者通常会选择用其它药物处理CAR-T带来的毒性反应，而不是冒完全关闭治疗的风险。他说：“这种做法就等于摧毁极其昂贵的疗法。”
但贝勒医学院的癌症研究人员Malcolm Brenner表示，这种开关并不是“全有或全无”的概念。添加一点点激活开关的药物能够抑制毒性作用，同时不会杀死所有的工程T细胞。
据悉，澳大利亚Royal Adelaide Hospital的临床医生Michael Brown正在他的一项针对黑色素瘤的CAR-T临床试验中使用自杀开关途径。他表示，迄今为止，试验中的患者还不需要启动自杀开关。不过，自杀开关的存在让他觉得试验更加安全。
攻克实体瘤
许多研究人员都希望能够在实体瘤（如黑色素瘤）中复制CAR-T治疗白血病的成功。就像Brown一样，他们正在寻找癌细胞上可作为T细胞靶点的蛋白，并且希望这些蛋白在正常组织中是没有的。Sadelain表示，一种可能是途径是让CAR-T靶向癌细胞上的多种蛋白。只有当癌细胞同时表达所有的这些蛋白时，CAR-T疗法才能开启“攻击”。
目前，所有人都在关注Kite能否率先通过FDA的监管，让CAR-T正式应用于癌症治疗。我们现在正处在这一领域的早期阶段，究竟未来会如何发展，一起拭目以待吧。
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来源：生物探索
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