Nick Wilkins是费城儿童医院参与CAR-T临床试验的一名患者。虽然他今年才15岁，但和病魔的斗争占据了他已经过去生命的绝大部分时间。进入费城儿童医院接受治疗之前，他已经走投无路。
Nick的主治医生是Stephan Grupp。有一天，Nick问他：“我还能去公园体验时速128km的过山车给我带来的刺激吗？”当时Grupp面露憾色，他不忍心把残酷的实情告诉Nick，只能在电话里告知了Nick的母亲。但令人意外的是，Nick在接受CAR-T治疗以后康复了，现在已经回到学校参加期末考试，而且每天还可以参加棒球队的训练。
Nick是幸运的。儿童癌症的治疗在过去的二十年中几乎没有什么效果，很少有专门针对儿童癌症的临床研究和新药上市。但近些年在儿童癌症的治疗上还是取得了一些进展，其中最令人瞩目的是CAR-T技术在儿童急性淋巴白血病患者中的应用效果。如Nick一样，有许多儿童的命运因CAR-T技术而发生了转变。
费城儿童医院的研究
现在费城儿童医院已经专门设立了儿童癌症肿瘤免疫治疗计划研究项目，应用肿瘤免疫疗法治疗急性淋巴细胞白血病、肉瘤以及霍奇金或非霍奇金淋巴瘤有多个临床试验正在开展。该医院是全球首家进行肿瘤免疫疗法临床试验的医院，早在2012年就有相关研究开展，医院医生的研究领域主要集中在嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）在儿童急性淋巴细胞白血病中的应用。诺华公司CAR-T疗法的全球首例临床试验就是由这里的医生Stephan Grupp博士主导。
在费城儿童医院开展的多个不同类型的肿瘤免疫疗法临床试验。
在7项癌症肿瘤免疫相关的临床研究项目中，有5项试验的PI都是Grupp教授，在他负责了全球第一例的CAR-T的临床试验后，他认为这是一个非常值得探索的有潜力的治疗方向。Grupp教授现在已经成为费城儿童医院肿瘤免疫治疗计划项目的负责人，同时也是费城儿童医院的干细胞移植专家以及宾夕法尼亚大学教授，他一直在对多种儿童癌症进行研究，希望能够找到更有效的治疗方法。
2012年4月，身患急性复发性淋巴细胞白血病的Emily已经危在旦夕，Grupp教授决定用之前从未在人身上试验过的CAT-T疗法做最后一搏。结果是惊喜的：在经历了严重的细胞因子风暴后，Emily成功苏醒并痊愈。
Grupp教授在回忆起治疗Emily的这段历程时也很感慨，并深深惊讶于CAR-T疗法出人意料的效果，他说：“这将为今后儿童急性白血病患者的治疗提供一个新的选择。”而且，他发现，CAR-T疗法对接受过骨髓移植又复发的孩子同样安全有效。
Grupp教授认为CAR-T技术也是精准医疗的一个重要成果，虽然这种疗法与患者的基因以及生活环境没有太大的关系，但他用了一个非常有趣的比喻来解释CAR-T技术的精妙之处：“CAR-T对比于传统的化疗，就像是炸弹和猎枪的关系，猎枪能够精确地瞄准癌细胞，但是炸弹经常殃及无辜。”
另一位参与CAR-T研究的DavidM. Barrett博士，今年1月在《科学》杂志（Science）上发表了一篇论文的论文为CAR-T技术来儿童癌症治疗中的应用提供了重要的支持。他的研究发现，寻找相对年轻的T细胞用于肿瘤免疫治疗，会让患者取得更大的获益。他说：“这一发现意味着CAR-T技术在儿童患者身上应用可能会取得更好的效果。”
多方寻找技术突破
从上述的临床研究方向看，CAR-T技术的研发人员还在进行多个方面的探索和技术改进。
首先是科学家想找到癌细胞表面的不同免疫抗原位点，不少科学家开始担心不久以后CAR-T技术可能也会有耐药的情况产生，目前CAR-T针对的大多数是CD19抗原阳性的肿瘤患者，而这些患者一旦耐药，就需要有针对其他抗原的CAR-T治疗手段出现，同时这样的研究可能会扩大患者的受益范围。
其次，临床研究医生在计划将CAR-T从原来急性淋巴细胞白血病的适应症上向其他血液肿瘤甚至是实体肿瘤扩展，同时还寻找已经接受过其他细胞疗法的肿瘤病人入组新的CAR-T技术临床试验，这些都是大胆的探索。
另外，在安全性方面，科学家也在尝试使用不同的方法对CAR-T细胞进行修饰，当前常见的T细胞修饰方法多采用HIV等逆转录病毒作为载体，有一些更新一点的技术使用慢病毒，在上述的临床试验中还出现了不用病毒通过RNA来对T细胞进行定向修饰的试验。
前段刚刚被FDA叫停的Juno的临床试验最近又恢复了，而且公布出了一组可喜的数据。有消息提示，Juno近期新开展的CAR-T细胞疗法JCAR017和JCAR014已经由使用CD28转为使用4-1BB作为共刺激结构域，病毒载体也由逆转录病毒转为慢病毒，可能就是出于安全性和疗效的综合考虑。
总的来看，尽管近期的诺华CAR-T研究部门撤并的消息给CAR-T研究领域带来一些沮丧情绪，但费城儿童医院的研究结果或许预示着CAR-T技术在儿童癌症治疗领域很可能会找到自己的一片领地。
资料来源：费城儿童医院官网
来源：研发客（微信号 DrugRNDer） 作者：施樱子
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