近日，著名生物技术投资机构Third Rock风投宣布将投资5700万美元支持Relay Therapeutics。Relay的技术平台是蛋白动力学，即通过模拟蛋白构象变化来寻找别构抑制剂。公司CEO是CombinatoRX前CEO Alexis Borisy，CSO则是著名计算化学家、前福泰CSO Mark Murcko。
药源解析
蛋白晶体结构或溶液结构可以帮助设计药物，80年代基于结构的药物设计（SBDD）开始兴起。当时的想法是如果知道蛋白的三维结构，根据分子作用的基本原则可以更有效地寻找能与蛋白结合腔结合的配体。但是蛋白并非静态的，而是在不同构象之间转换。Relay的思路是通过分析不同构象之间的转换找到能和结合腔之外结合的配体，间接影响蛋白与配体的结合，从而阻断其功能。最近一个成功的例子是诺华的SHP2抑制剂SHP099。
蛋白的活性口袋是长时间进化而来，所以最容易结合。但是有些所谓undruggable靶点的配体如果结合强度高则分子需要很大或极性很高（如磷酸酶），所以无法进入细胞。而另一些蛋白同族蛋白太多，他们活性口袋结构类似，所以活性口袋结合配体选择性不行，很多激酶有这个问题。这些情况别构（allosteric）配体可以有很大优势。别构结合历史悠久，但理性设计并不容易。多数是药物上市后才发现作用机制，如苯并二氮卓类药物。也有筛选大型化合物库发现的如葛兰素的RIP抑制剂，来自筛选70亿DNA编码库。另一个依靠别构配体平台的企业Nimbus最近因为其Apollo分部被吉利得收购而上了新闻。
从晶体结构到动态蛋白类似从照片到电影的进步，所以潜在回报可能很大。但是制药界最不缺的就是意外事故，这一点Murcko和Boris有亲身经历。Murcko曾是福泰新药策略的主要缔造者而福泰的初始技术平台是SBDD，这在80年代是非常前卫的技术。当时有一本叫做《10亿美元分子》的畅销书描写他们的创业过程。30年过去了福泰上市了两个药物。丙肝药物Incivek的发现确实使用了SBDD，但上市不到3年就被Sovaldi挤出市场。现在福泰唯一挣钱的产品是囊肿性肺纤维化药物Kalydeco，这是通过细胞筛选得到的药物，与SBDD完全不搭杠。
Borisy则曾是CombinatoRX的CEO。CombinatoRX当年也名噪一时，利用一个独特的细胞筛选平台筛选上市药物组合，并找到多种号称有意外疗效的组合。但这些组合先后在临床失败，公司更名Zalicus，转向开发单方止痛药。Cav2.2阻断剂Z160二期临床失败当天股票暴跌72%，随后被仿制药企业Epirus收购。去年以380万美元被印度仿制药企业太阳药业收购。所以Relay完全按计划发现颠覆新药几乎没有可能。
来源：美中药源（微信号 meizhongyaoyuan）
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