抗衰老的道路上，我们取得了哪些进展？

几千年来，人类从未停止追逐“长生不老”的梦想。随着生物学的发展，我们对“长生不老”这四个字有了全新的认识，并认清了科学的边界所在。一方面讲，生命总有尽头。我们或许能再把人类的平均寿命延长个几十年，但永生是一个奢望；另一方面，衰和老未必等价。只要我们的身体机能不衰退，即便年龄增长，又有何妨？

对于生物医药行业来说，抗衰老领域是近年来兴起的一个热点，也取得了诸多不俗的进展。在今天的这篇文章中，药明康德微信团队将与各位读者一道，盘点那些正在路上的抗衰老疗法。

传统“神药”

目前在抗衰老路上走得最远的几款疗法，其药物或是靶点均已得到了较久的研发。其中，二甲双胍可能是最为人所熟知的在研疗法之一。这种早在上世纪50年代就于法国获批的糖尿病药物，最近几年也在其他适应症中表现出了不俗的治疗效果。因此，也有不少人把它叫做“神药”。

这种结构看似简单的分子，有望对抗衰老（图片来源：By Fvasconcellos 21:15, 27 October 2007 (UTC) [Public domain], from Wikimedia Commons）

有趣的是，这款原本治疗糖尿病的药物，也有望用于对抗衰老。一些临床前的研究表明，二甲双胍能延长实验动物的寿命。在线虫中，这一延长的幅度可达57%！但在哺乳动物中，二甲双胍在延长寿命上的幅度有限，约为6%（小鼠）和2%（大鼠）。

这些结果能在人类中得到重复吗？这正是研究人员们想要回答的问题。但至少我们知道，这款已经被使用了60多年的药物，在安全性上没有很大的隐患。目前，阿尔伯特·爱因斯坦医学院正与美国衰老研究会（American Federation for Aging Research）合作，拟启动一项大型3期临床试验。该研究旨在招募3000名65岁到79岁之间的老年人，评估二甲双胍能否减少心肌梗死、中风、心脏病、癌症、失智症等现象的出现几率。

经典靶点

另一类在临床上发展较快的药物是mTOR抑制剂。2009年，发表于《自然》杂志上的一篇论文表明，此类药物（论文中使用的是rapamycin）能延长小鼠寿命达9%-14%。值得一提的是，不少小鼠在生命的晚期才使用了这些药物。能够取得这些延寿效果，实属不易。

诺华在近10年前启动了一项探索性的临床试验。在试验中，研究人员们招募了218名65岁以上的老年人，评估mTORC1抑制剂everolimus能否增强他们的免疫功能。研究表明在everolimus的作用下，流感疫苗的效果能增强20%。

在后续的另一项研究中，研究人员们招募了264名老年人。这一次，这些志愿者被分为了多组，分别接受安慰剂、单药治疗（BEZ235或RAD001）、以及两种mTORC1抑制剂（BEZ235与RAD001）构成的组合疗法。研究表明，接受安慰剂的志愿者每年平均会有2.4起感染，而在接受组合疗法的志愿者中，这一数字下降到了1.5起。研究人员指出，这一方法有望增强免疫能力，减少老年人中的感染。

resTORbio的在研管线（图片来源：resTORbio官方网站）

2017年，诺华与PureTech Health达成协议，在一家名为resTORbio的公司中推进两个位于临床阶段的研发项目。目前，这家公司最为领先的临床管线，针对的是呼吸道感染。今年7月公布的2b期临床数据表明，每日10mg RTB101，可减少30.6%的呼吸道感染，达到统计显着。明年，研究人员们期待启动RTB101的3期临床试验。

衰老细胞

关于衰老细胞，药明康德微信团队曾就《Nature Reviews Drug Discovery》上的一篇综述做过详细介绍。简单来讲，衰老细胞是一类生长已经停止，却能够抵抗细胞凋亡的细胞。它们会在组织内释放大量炎性细胞因子，影响周围细胞的活性。研究表明，衰老细胞与一系列疾病有关，这包括了细胞衰减综合征、白内障、以及脂肪代谢障碍等等。

在针对衰老细胞开发创新疗法上，Unity Biotechnology是最引人关注的公司之一。今年，这家公司顺利完成C轮融资，并成功登陆纳斯达克市场。在资本的助力下，这家公司旨在推进其临床管线，并让更多新疗法进入临床阶段。

Unity Biotechnology的在研管线（图片来源：Unity Biotechnology官方网站）

Unity的领先在研疗法UBX0101目前正处于1期临床阶段。这款疗法针对的是MDM2与p53的蛋白互作，有望治疗骨性关节炎。此外，其另一款疗法UBC1967也有望于明年开启1期临床试验。这是一款能抑制BCL2蛋白家族的抑制剂，目前的适应症包括青光眼与年龄相关黄斑变性等一系列眼科疾病。

值得一提的是，衰老细胞最近取得了不少科研进展。去年，《细胞》杂志上的一篇论文表明一种多肽能选择性清除小鼠体内的衰老细胞，重塑它们的青春。上个月，《自然》上的一项研究又表明清除小鼠大脑里的衰老细胞，有助于缓解认知衰退。可见，衰老细胞领域正在快速发展，诸多科学突破有望转化为创新疗法。

青春之血

长久以来，不少人相信年轻动物的血液中存在着某种神秘因子，而这种因子就是青春的关键。2005年，《自然》杂志上的一篇论文对这一观点表示了支持。斯坦福大学医学院的一支团队发现，将年老小鼠和年轻小鼠的循环系统连接在一起，让年老小鼠接触到青春之血后，能让部分祖细胞“重返青春”。

这篇论文的作者之一Amy Wagers博士后来加入了哈佛大学，是干细胞领域冉冉升起的一颗新星。在2014年的一篇《科学》论文中，她的团队做了进一步的研究，表明年轻小鼠血液中的GDF11蛋白正是“青春之血”中的关键因子。与之相对应，老年人体内的GDF11蛋白水平出现明显下滑，这或许能解释为何他们出现了衰老。

Elevian的在研管线（图片来源：Elevian官方网站）

但这一结果充满了争议。不少医药公司发现，他们无法重复这些研究，甚至还做出了截然相反的发现。2015年，《Cell Metabolism》上的一项研究就指出，随着年龄增长，小鼠体内的GDF11水平实际上有所增长。此外，GDF11还有可能抑制骨骼肌再生。

面对争议，Amy Wagers博士等研究人员称，他们已经取得了进一步的数据，以支持关于GDF11的成药理论。上个月，由她共同创立的Elevian获得了550万美元的种子轮融资。未来，我们或许能听到这一领域的更多进展。

后记

2015年，某期《时代》周刊的封面是一张婴儿的头像，所配的文字则是“这名婴儿能活到142岁”。可以想象，这代表了当时人们的美好愿景。3年过去了，如今，我们朝着抗衰老的目标，又迈出了不少有力的步伐。

人类的寿命能到142岁吗？我们不知道。但我们相信，终有一日，创新抗衰老疗法能让许多如今的“老年病”消失。等到那一天，我们或许能以健康的青春之躯，安享我们的晚年。

参考资料：

[1] Asher Mullard, (2018), Anti-ageing pipeline starts to mature, Nature Reviews Drug Discovery, DOI: 10.1038/nrd.2018.134

[2] David E. Harrison et al., (2009), Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice, Nature, DOI: 10.1038/nature08221

[3] Marjolein P. Baar et al., (2017), Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.02.031

[4] Bussian et al., (2018), Clearance of senescent glial cells prevents tau-dependent pathology and cognitive decline, Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-018-0543-y

[5] Irina M. Conboy et al., (2005), Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment, Nature, DOI: https://doi.org/10.1038/nature03260

[6] Manisha Sinha et al., (2014), Restoring Systemic GDF11 Levels Reverses Age-Related Dysfunction in Mouse Skeletal Muscle, Science, DOI: 10.1126/science.1251152

[7] Marc A. Egerman et al., (2015), GDF11 Increases with Age and Inhibits Skeletal Muscle Regeneration, Cell Metabolism, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.05.010

来源：药明康德

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