中国华西医院团队将开展世界首个利用CRISPR-Cas9进行人体肺癌试验

据国际著名科学杂志《Nature》21日报道，中国科学家们将开展世界首个利用CRISPR-Cas9基因编辑技术修饰细胞并将注入人体的临床试验。

开展这项临床试验的研究小组是来自成都的四川大学华西医院（West China Hospital）的肿瘤专家卢铀团队，他们计划于下月开始在人体进行试验，用于肺癌细胞。临床试验已于7月6日得到医院伦理审查委员会的批准。

“这是向前迈出的令人兴奋的一步，”来自费城宾夕法尼亚大学的免疫治疗临床研究专家Carl June如是说。

目前很多科学家们利用许多基因编辑技术来进行人类临床试验，其中包括研究者June进行的一项研究，他们当时利用基因编辑技术来帮助患者抵御HIV，他同时也是美国CRISPR–Cas9修饰免疫细胞进行癌症治疗的科学委员会顾问。

尽管Crispr技术在人体的应用仍然存在很大争议，但是上个月，来自宾夕法尼亚大学的科学家还是获得了美国国立卫生研究院（NIH）伦理委员会的支持，被允许在18名癌症病人身上试用基因编辑技术Crispr，试图改写这些病患的免疫系统基因。但是最终试验还是要通过美国FDA的批准。美国研究人员说，他们预计2016年年底可以正式实施。

提供化疗无效的有力工具

这次在中国进行的人体试验主要招募的对象是患有转移性非小细胞肺癌的病人以及化疗、放疗和其他治疗手段无效的病人。卢铀表示，“癌症治疗的选择手段是非常有限的。” “这种治疗技术将是对中国病患乃至癌症患者的治疗具有十分可观的前景，令人期待。”

卢铀团队将提取入选患者血液中的免疫细胞T淋巴细胞，然后用CRISPR-Cas9技术进行修饰 - 即灭活一种程序性死亡受体（PD-1）基因序列 - 该基因所编码的蛋白PD-1可以扮演细胞检查点的角色，PD-1基因的表达让这些细胞失去攻击能力，敲除此基因可以让细胞恢复识别和杀死癌细胞的作用，从而保护健康细胞免受侵害。

经过基因修饰的免疫T淋巴细胞将被大量复制在实验室进行培养，然后重输入病人血液中。卢铀研究小组希望，这种基因改造的细胞将会在身体中血液循环，最终将到达癌症组织的“老窝”进行剿灭。美国的癌症临床试验思路也同样类似，不过将灭活两个基因，而且还插入一个新的基因，技术上更复杂一些。这听上去和Car-T的思路比较接近。

去年，FDA批准了就阻断PD-1来治疗肺癌的两种抗体治疗方法。但是，很难预测是否所有服用阻断PD-1抗体药物的患者都可以产生效果和免疫激活应答。

但是，敲除基因PD-1的确切性将增加，而且成倍增加的免疫细胞将使成功的几率更大。“这将是比抗体更强大，”Timothy Chan说，他是在纽约市Memorial Sloan Kettering 癌症中心做免疫治疗的临床研究专家。

验证细胞的可靠效果

众所周知，CRISPR技术可以修饰改造的基因组中错误位点，但同时也可能也会存在潜在的风险，同样来自华西医院卢铀研究团队的Lei Deng表示，一家成都的生物技术公司MedGenCell（成都美杰赛尔生物科技有限公司），作为此次人体试验的合作者之一，将共同验证在确保正确的基因敲除的T淋巴细胞再重新引入病人中的效果。

因为这种技术靶向T细胞，其涉及以非特定的方式参与各种免疫反应，Chan担心，该方法可能诱导的过度的自身免疫反应，其中细胞将开始攻击肠道组织，或肾上腺或其他正常组织。“所有的T细胞，一切都将被激活。这将是一个问题。”Chan说。

Chan建议，该小组采用肿瘤的部位附近的T细胞可能是更好地方式，因为它们将已经特异性的用于专门攻击癌症。但Deng表示，通过在开展临床试验中，肺癌肿瘤组织附近是很难靠近的。他还表示，该小组将再次确保FDA批准的抗体疗法的作用，以使其不会产生较高比率的自体免疫反应。

I期临床试验的目的最重要的是测试方法是否是安全的。（注：药物一期临床一般是对健康志愿者，这个一期是对患者）Deng说，检测三种不同的剂量体系对10名患者的作用效果，试验的计划将会很谨慎的缓慢地展开，逐渐增加剂量，并先只用一个病人，密切监测随时可能发生的副反应。但研究人员也将密切关注经基因编辑后的血液中标志物德水平是否正常用于治疗。

中国CRISPR技术将取得享誉世界的快速发展

卢铀教授说，历时半年的漫长审查过程，研究团队投入了大量的时间和人力资源，包括与医院的内部审查委员会（IRB）的密切沟通。“反反复复，历经波折”他说。NIH对于CRISPR其他试验的批准加强了我们和IRB在这项研究中的信心“，他补充道。

来自一名日本札幌的生物伦理学家Tetsuya Ishii表示，中国已经在CRISPR技术上发展迅速，获得了相当大的声誉。按照卢铀的说法，拥有丰富的临床癌症治疗经验是他们能走在前面的原因。June表示对中国小组的跨越式发展不吃惊。因为中国高度重视生物医学研究。

Ishii指出，如果临床试验一开始就被纳入研究计划的话，那么在CRISPR基因编辑领域中国或许会将进行一系列临床试验 ，比如对人类胚胎进行首个CRISPR基因编辑试验，以及开发出首个CRISPR编辑的猴子。

卢铀表示，我们希望我们会是第一个成功完成利用CRISPR基因编辑技术应用在人体临床试验的研究小组，并且我们希望试验结果数据是积极有效的，为今后开展基因编辑试验奠定良好的基础。

卢铀教授简介：毕业于华西医科大学，肿瘤学硕士；美国宾夕法尼亚大学(UPenn)医学院访问学者（2001.10-2005.10）。长期从事肺癌和食管癌等胸部肿瘤放化疗和分子靶向治疗的临床与基础研究，肿瘤综合治疗,以及抗肿瘤新药临床试验研究。四川省突出贡献专家。

原文检索

《Chinese scientists to pioneer first human CRISPR trial》

医谷链

《Crispr基因编辑技术首获准在人体进行抗癌试验》

来源：NATURE