生物类似药和生物创新药异“曲”不同工

近年来，随着各种生物创新药的专利先后到期，全球生物类似药的研发异常火热。生物类似药的不断引入，生物创新药的继续存在，并且研究者还会继续研发现有生物制剂的改良药物（图1），这些因素构成了一个具有挑战性的环境。为了确保向患者处方最安全、最有效的治疗药物，临床医生应充分了解生物创新药与生物类似药的复杂性，并作出符合患者利益的决策。

图1 生物类似药、生物创新药及其改良药物1

生物类似药不是“仿制药”

生物创新药不可精准复制

生物类似药是一种与特定参比制剂（生物创新药）高度相似的生物制品，在质量、安全性和有效性方面与参比制剂之间不存在临床意义上的差异2,3。需要注意的是，生物类似药与仿制药的术语不能互换，因为仿制药（化学合成的小分子）与原始产品完全相同，而生物类似药仅与其原始产品高度相似2。

生物制剂的内在、外在复杂性致使生物类似药难以完全复制。首先，相对于化学药物而言，生物类似药分子量较大，比化学药物大100-1000倍以上（图2）4。生物类似药由多蛋白质组成，具有独特的多维结构，其复杂作用方式永远不可能完全复制，而且很多因素如蛋白的聚合程度、一级序列的修饰、糖基化和局部二级结构的不同均会影响最终的蛋白产物4,5。

图2 生物制剂分子量比化学药大，内部构造复杂1

其次，生物类似药与生物创新药的起点不同（即整个制造过程的差异）6。生物制剂来源多为活体细胞，对生产环境具有敏感性，原材料及生产工艺的任何微小改变均可能影响生物制剂的疗效和安全性5,6。

实际上，生物类似药即使具有相同的分子量，并且由相同类型的细胞或微生物生产，也可能具有不同的药代动力学和药效学性质4。而生物类似药是试图复制现有的生物制剂产品或蛋白质药物，由于它们是用不同的细胞系和不同的生产、纯化工艺制成的，因此最终的产品并不相同4。

生物创新药数十载的研发和实践历程，无法复制

生物创新药除了药物本身无法被完全复制以外，其适应症的获得过程同样不可复制。生物创新药研发是一个漫长且复杂的过程，一个新药的诞生需要经过药物发现阶段、临床前研究阶段（药学研究阶段、药物评价阶段）、临床研究阶段（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床）、审批与投产上市阶段以及上市后的Ⅳ期临床和新药检测期。据统计，生物创新药从其早期研究到最终上市要花大概十几年的时间2。

以曲妥珠单抗为例，从发现HER2/neu基因至进入临床研究就已经历了10年历程，自1998年首次获批上市之后，又屡次更新、扩大适应症范围，逐步实现乳腺癌全疗程的覆盖。截至目前，曲妥珠单抗已有22年的历史，其安全性与有效性在国内外长期的临床实践中得到了广泛验证7-11。

图3曲妥珠单抗生物创新药研发历程：曲妥珠单抗的临床试验及实践7-11

生物创新药需要经过完整的非临床和临床试验系统评价来获批上市，而生物类似药仅需用分析方法逐步从结构和功能上阐明其与参照药的高度相似性12，重临床前研究而轻临床研究（图4）。原研创新药采用优效性评价疗效和安全性，生物类似药是等效性评价，与参照药相似即可2,13。然而目前监管机构对等效界值的设定尚无具体要求和标准。

图4 生物类似药与生物创新药的开发过程不同2,13

原研创新药需在不同人群中进行研究，以曲妥珠单抗为例，通过从乳腺癌晚期到早期的不断探索，才筛选出如今的“敏感”人群，而生物类似药可以只选择敏感、均一的研究人群13。而且，原研创新药与生物类似药的临床研究终点也有所不同。原研药多采用总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）等作为临床研究终点，而生物类似药多采用客观缓解率（ORR），但ORR并不总是与长期改善患者生存的结局相关13,14。

生物创新药每一个适应症的疗效和安全性都有大量临床研究支持，而生物类似药则相对简化，仅在一种适应症中验证与原研药高度相似后，可以考虑外推至参照药的其他适应症15。但生物类似药适应症不能自动外推至参照药的所有己批适应症。生物类似药外推适应症需要基于充分证据的科学判断16。外推虽给生物类似药临床应用提供了便利，但由于临床研究的不足，其在其他适应症中的疗效和安全性存在一定的不确定性。

权衡获益与风险，作出合理选择

生物制品具有免疫原性，可诱发机体的免疫反应，进而形成抗药物抗体（ADAs），影响药物的疗效和安全性17。生物创新药如曲妥珠单抗等，临床安全性数据充足，进行了全面评估与管理。由于生物类似药与生物创新药并不完全相同，其生产过程以及制剂的变化都可能会改变生物技术药的免疫原性，因此应高度重视17。

另外，参比制剂与生物类似药的可互换性或者生物类似药之间的可互换性还常常存在不确定性和担忧。转换用药的主要潜在风险因素是生物类似药免疫原性相关经验不足，相似并不意味着即可互换，而要有严格稳健的药物警戒系统跟踪和追溯12。

生物类似药作为新型生物治疗的竞争性、低成本替代品被开发和销售18。然而，事实上生物创新药与生物类似药的费用价格相似。在日本，曲妥珠单抗原研药与类似药使用相比，患者实际付费差额很小19。而且，在我国医保部门的努力下曲妥珠单抗原研药已经进入医保并2次降价，提高了药物可及性，减轻经济负担，助力乳腺癌患者的长期生存。18年的使用经验，药物使用管理经验丰富，不会给医院带来额外的不良事件管理费用，也不会给患者带来用药风险而产生额外花费。因此，生物类似药未来仍需要长期充足的药物经济学数据证实其药经学价值。

总结

生物创新药本身以及长达几十年的生产和质控经验是生物类似药无法完全复制的。临床医生应该意识到，生物技术药物和生物类似药的质量、安全性和功效问题比传统仿制药更为关键和复杂4。不同生物技术公司不同药物种类所用的工具细胞和蛋白纯化技术不同，由生产工艺不同带来的制剂中的杂质也不同。因此，在治疗应用中，生物类似药的免疫原性问题必须要予以特别重视20。药企应加强安全用药宣传，科学推介产品。总之，临床中选择生物药物时应综合考虑疗效及安全性，作出符合患者利益的明智的选择。

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来源：医脉通   作者： 医脉通肿瘤科