Nature子刊：抗癌新靶点——LUR1

抑制癌细胞脂肪酸合成是一种在研的抗癌疗法。然而很多临床试验都失败了。6月1日，发表在Nature Metabolism杂志上的一篇论文揭示了癌细胞是如何不断调整其代谢机制，从而对抗脂肪酸合成疗法耐药的[1]。

来源：Nature Metabolism

这项由加拿大多伦多大学分子遗传学教授Jason Moffat共同领导的研究首次调查了当癌细胞适应关键营养物（如构成细胞外膜的脂肪或脂质）短缺时的整体基因变化。

论文第一作者Michael Aregger说：“如果我们能够知道癌细胞的适应机制，也许就可以更好地靶向它们，避免耐药性的产生。”

研究发现，当癌细胞无法生产自己的脂质时，就会从环境中吞噬脂质，以确保这些必需构建材料的稳定供应（除了用于构建细胞膜，脂肪还可充当燃料和细胞间交流的化学信号）。

癌细胞的这种代谢转变对于试图通过减少脂肪储备来抗击癌症的研发人员来说，是个坏消息，尤其是对于那些正在开发FASN抑制剂的科学家。FASN是一种参与脂质合成早期步骤的脂肪酸合酶（ fatty acid synthase），靶向该蛋白的药物（如Sagimet/歌礼制药的TVB-2640）正在等乳腺癌、结直肠癌等实体瘤患者中接受评估。

脂肪酸是较大的脂质分子的前体，由于FASN水平升高，在许多癌症中脂肪酸的产量增加。FASN水平升高也与患者预后不良有关。因此，脂肪酸合成被认为是最值得靶向的代谢途径之一。

然而，这项新研究表明，FASN抑制剂的效力可能是短暂的，因为癌症能够找到另一种途径获取脂质。 为了阻断脂肪酸合成，研究人员使用了一种去除FASN编码基因的人类细胞系。利用基因组编辑工具CRISPR，他们逐个删除细胞中全部约18000个人类基因，以确定那些可以弥补脂质生产停滞的基因。

分析结果显示，当细胞缺乏脂肪时，数以百计的基因变得至关重要。它们对应的蛋白会聚集在一些已知的代谢通路中，癌细胞通过这些通路可从周围环境中吸收食物中的胆固醇和其他脂质。

C12orf49的基因互作特征表明了其在脂质代谢中发挥着作用（来源：Nature Metabolism）

自细胞摄入胆固醇这一过程在半个世纪前被发现以来，它已成为教科书知识，相关发现不仅获得了诺贝尔生理学或医学奖，还激发了他汀类药物和许多其它药物的成功开发。不过，这项新研究揭示了这一过程中一个一直被忽视的部分：先前被命名为C12orf49（也被称为SPRING1)）的基因可帮助启动一组直接参与脂质输入的基因。该研究中，科学家们将C12orf49重新命名为LUR1，即脂质摄入调节因子1（lipid uptake regulator 1）。

LUR1在内质网和高尔基体之间穿梭，调节SREBF2（该通路调节应对脂质代谢紊乱的转录反应）激活和脂质摄取（来源：Nature Metabolism）

“发现LUR1在调控脂质摄入方面的作用令我们非常惊喜，因为我们原以为已经对这一过程了如指掌。”论文第一作者Aregger说。

Aregger等的这项新发现得到了同日发表在Nature Metabolism的另一篇论文的验证。来自美国洛克菲勒大学的新研究也将C12orf49与脂质代谢联系起来，进一步支持了该基因在这一过程中的作用[2]。

总结来说，这些新研究揭示，LUR1（C12orf49）是一种新型脂质代谢稳态调节因子。科学家们认为，同时抑制LUR1（或参与脂质输入的其它分子）与FASN，即同时靶向脂肪摄入和脂肪合成，可能会带来更能有效的癌症治疗。这种联合治疗可能不容易产生耐药，因为细胞必须同时克服两个障碍：既要克服脂肪“自产“被阻断，也要克服脂肪“进口“被阻断。

Nature Metabolism配发的评论文章指出，发现FASN缺陷细胞对LUR1（C12orf49）的依赖性为克服FASN抑制剂的耐药提供了一种非常有前景的选择。

相关论文：[1] Michael Aregger et al. Systematic mapping of genetic interactions for de novo fatty acid synthesis identifies C12orf49 as a regulator of lipid metabolism. Nature Metabolism(2020).[2] Erol C. Bayraktar et al. Metabolic coessentiality mapping identifies C12orf49 as a regulator of SREBP processing and cholesterol metabolism. Nature Metabolism(2020). 参考资料：1# When cancer cells can't make their own fat, they eat more of it, study finds（来源：University of Toronto）2# Caught in the genetic network: a novel regulator of lipid metabolism（来源：Nature Metabolism）

来源：医药魔方