诺诚健华用于NTRK融合“不限癌种”的二代TRK抑制剂获批临床

日前，据国家药监局药品审评中心官网（CDE）信息显示，诺诚健华ICP-723片获得床默示许可，适应症为拟用于携带NTRK融合基因的晚期或转移性实体瘤的治疗，这也意味着又一个“不限癌种”的国产TRK抑制剂获批临床。

诺诚健华此前公布的招股书显示，ICP-723是一种第二代泛酪氨酸受主激酶（泛TRK）小分子抑制剂，用于治疗不同肿瘤类型的神经营养性酪氨酸激酶（NTRK）阳性的肿瘤患者以及由于抗性TRK基因突变而对第一代酪氨酸激酶（TRK）抑制剂产生耐药性的患者。2019年3月17日，诺诚健华申报ICP-723片临床试验申请。

据了解，TRK，又名神经营养受体酪氨酸激酶（Neurotrophin receptor kinase，NTRK），是一类神经生长因子受体，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码的TrkA、TrkB和TrkC三种受体。TRK激酶与细胞增殖、分化、代谢和凋亡有密切的关系。研究表明，当染色体变异发生NTRK基因融合，可导致TRK激酶下游信号过度激活，进而可导致癌症产生。

NTRK基因融合可见于多种实体瘤类型中，包括胰腺癌、甲状腺癌、唾液腺癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌等，尤其在一些罕见的癌症，如婴儿纤维肉瘤、类似乳腺分泌性癌、乳腺分泌型癌中，NTRK基因融合的发生率可达90%以上。

今年4月29日，贝达药业发布公告称，其自主研发的TRK抑制剂BPI-28592的临床试验已获得国家药监局批准，适应症拟用于不可手术的局部晚期或转移性NTRK基因变异的实体瘤患者，这应该也是现有公开报道中首个国产“不限癌种”TRK抑制剂获批临床。

截止目前，美国FDA已经批准两款“不限癌种”的第一代小分子TRK抑制剂，被称为“广谱抗癌药”，分别是Loxo/拜耳共同研发的Larotrectinib和罗氏的Entrectinib，其中，Larotrectinib是新一代具备高度特异性的口服TRK抑制剂，同时也是一款从早期开发时期开始就针对特定基因突变，而不针对特定癌症种类的广谱肿瘤药，可用于所有表达有原肌球蛋白受体激酶的肿瘤患者，而不是针对某个解剖位置的肿瘤。2018年11月，FDA加速批准了Larotrectinib上市，用于治疗无已知耐药突变的，广泛转移或局部手术治疗效果不好的，现有治疗方案进展或无可替代治疗方案的，NTRK基因融合的成人和儿童实体瘤患者。

Entrectinib则是一款针对NTRK和ROS1基因融合而设计的特异性酪氨酸激酶抑制剂，它能够抑制TRKA/B/C和ROS1激酶活性，有试验数据表明，Entrectinib缩小了一半以上(57.4%)的NTRK基因融合阳性、局部进展或转移性实体瘤患者的肿瘤，反应时间(DoR)为2.8~26+个月，对乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、妇科肿瘤、神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、唾液腺癌、胰腺癌、肉瘤、甲状腺癌等多种实体肿瘤均有效。2019年8月，Entrectinib获得美国FDA批准上市，用于治疗没有其它有效治疗方法的、携带NTRK基因融合的成年和儿童实体瘤患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

此外，默沙东的Keytruda（pembrolizumab）也属于一款“广谱抗癌药”，其是一种人源化的PD1单抗，目前已被FDA批准肺癌头颈癌、肝细胞癌、肾癌、宫颈癌、胃癌、黑色素瘤、食管癌等多个癌种。

值得注意的是，所谓的广谱抗癌药，并不是说其可以用于治疗所有癌症，也不是说可以治愈癌症，仅仅是相比之前的抗癌药通常只适用于根据发病位置确定的特定类型肿瘤而言，是用于根据广谱抗癌药分子标记物筛选出来的合适患者，从而可以覆盖相对更多类型的肿瘤。

目前，国内的TRK抑制剂市场仍是空白，上述的两款不限癌种TRK抑制剂都未在中国获批，不过均已申请临床试验，且被CDE受理或批准。

另值得注意的是，第一代TRK抑制产生耐药仍然是个持续的挑战，第二代TRK抑制剂有望解一代决耐药性的问题，除了诺诚健华，拜尔和Loxo Oncology公司也已在开发针对新突变的第二代药物。

来源：医谷网