112 项新冠肺炎临床！PD-1 加入，下一个「人民的希望」是谁？

当面对新型传染病爆发时，与病毒和疫情的赛跑中，时间至关重要，短时间内难以研制出对这种新型病毒的药物，在对抗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）时，从现有临床治疗其他有抗病毒或抗炎作用的有效治疗药物是最快速的方法。

截止 2020 年 2 月 13 日，根据在中国临床试验注册中心和美国 NIH 下属的 ClinicalTrials.GoV 搜索到共 112 项关于新型冠状病毒肺炎的临床研究。最早公示的试验是 2020 年 1 月 23 日由武汉金银潭医院发起的评价洛匹那韦/利托那韦和干扰素-α2b 联合治疗 COVID-19 住院患者的研究。

研究者发起临床试验为主

从申办方来看，绝大多数为研究者或学术机构发起的临床研究 (investigator-initiated clinical trial，IIT)，研究范围常常是制药企业申办的研究 (industry-sponsored trial，IST) 未涉及的领域，例如诊断或治疗手段比较、上市药物新用途等。对于不增加受试者用药风险、或用药风险已有文献或临床实践支持的 IIT，可以通过研究者所在机构学术专业委员会和伦理委员会审评批准后，并在上述机构的监管下进行。这样能在在短时间内对可能有疗效的治疗方法提供证据。

从研究机构发起地区看，疫情爆发地湖北约占半数，其次是四川重庆、浙江省、北京市和广东深圳。

从研究类型来看，药物干预性治疗占 90%，其次是观察性研究，观察性研究主要以疾病特征、药物对疾病预防或预后影响，还有疫情与相关的其他基础疾病的临床研究，法国还开展了两项关于中高危新冠状病毒感染风险人群和感染临床特征的观察性研究。

图 1 截止 2020 年 2 月 13 日临床研究地域和类型分布

重症人群治疗临床试验占 1/4

在 84 项药物干预性治疗试验中，从治疗人群看，纳入重症人群的试验占约 1/4，根据 2020 年 2 月 9 日发布的「重症新型管状病毒感染肺炎诊疗与管理共识」，对于重症人群符合以下任何一条：1、呼吸窘迫，RR≥30 次/rmn；2、静息状态下，指氧饱和度≤93%；3、动脉血样分压（PaO2）/吸氧浓度 (FiO2)<300 mmHg。纳入重症人群的试验中，除了与共识中目前对于重症治疗采用激素、抗病毒治疗类似，还包括干细胞治疗和新药瑞德西韦。

图 2 截止 2020 年 2 月 13 日干预性治疗研究治疗人群以非重症为主

已上市药物的治疗探索

在药物干预性治疗试验中，从药物类型以中药相关治疗为主，包括中成药、中西医结合的治疗方案和中药注射液等；已上市化药中主要是以小分子抗病毒药物为主，还有干扰素，治疗疟疾的氯喹类药物，调节免疫的免疫球蛋白和免疫抑制作用的激素。抗 HIV 组合疗法蛋白酶抑制剂洛匹那韦/利托那韦出现在 9 项研究中，氯醛类药物出现在 8 项研究中。

图 3 截止 2020 年 2 月 13 日干预性治疗试验药物类型

在国内未批准上市的新药中，歌礼的新药 ASC09/利托那韦复方片和吉利德的瑞德西韦是针对抗病毒治疗在中国未上市的新分子实体，托珠单抗是首个用于 COVID-19 治疗的抗体药物，其他为新型干扰素、干细胞治疗等。

目前 ASC09/利托那韦复方片开展了三项研究，分别在三家医院与不同药物对比用于 COVID-19 患者的疗效和安全性试验，在武汉同济医院进行 ASC09/利托那韦复方片与利托那韦对比，浙江大学医学院附属第一医院开展 ASC09/利托那韦复方片与洛匹那韦/利托那韦（克力芝）对比，和在重庆医科大学附属第二医院进行 ASC09/利托那韦复方片与洛匹那韦/利托那韦和阿比多尔对比的临床试验。

瑞德西韦也开展了两项研究，一项针对重症患者，预计入组 452 例患者，另一项是针对轻中度患者，预计入组 308 例患者。

托珠单抗在安徽省立医院开展了针对 COVID-19 含重症高危因素、重型患者的临床试验。IL-6 在当机体免疫被新型冠状病毒破坏升高时，可能引起细胞因子风暴，最终导致患者因器官衰竭而死亡。

其他干预性治疗还包括雾化器，在常规治疗的基础上加上肺康复和太极拳治疗。

临床症状缓解为主要治疗试验终点

在药物干预性治疗试验中，根据部分已公布临床试验终点设计的方案，主要终点以临床症状缓解和病情转归为主，部分试验以病毒学检测结果新冠状病毒核酸转阴为主要终点。

国家卫健委于 2020 年 02 月 08 日发布《新型冠状病毒感染的肺炎的诊疗方案（试行第五版）》，规定开始将 CT 影像结果作为临床诊断病例的诊断标准（只限于湖北省内），之前一直以病毒核酸检验阳性为标准

在美国 FDA 于 2011 年颁布的《流感指南：开发用于治疗和/或预防的药物》中，对于流感药物开发临床试验有效性终点的考虑，流感症状的持续时间已经被用做急性单纯型流感注册性试验的有效性终点，而病毒学常作为次要终点指标，特别是在临床 III 期试验中，因为在病毒量下降和患者临床获益之间还没有对应关系，病毒检测最佳采样点、采样方法等尚未建立标准，现有的数据证明，采用不同的方法采集和分析病毒学数据会造成数据很大的变异性。

在瑞德西韦、ASC09/利托那韦复方片和托珠单抗的临床试验中，均未采用新冠状病毒核酸转阴作为主要终点。

图 4 截止 2020 年 2 月 13 日干预性治疗试验临床主要终点分类

截止今日（2月14日），在中国临床试验注册中心登记的关于新冠肺炎的相关临床试验共计 100 项，加上中药，总计超过 30 多种药物。

所有这些药物中，既有传统老药，也有卡瑞丽珠单抗、托珠单抗等的刚上市不久的新药，在这除 Remdesivir 之外的几十种药物中，下一个「人民的希望」会是谁？欢迎留言讨论～

参考资料

1. 对研究者发起的临床研究的认识和思考。杨志敏 1 ，耿 莹 2 ，高晨燕 1(1 国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京 100038; 2 首都医科大学附属北京安定医院药物临床试验机构，北京 100088)；原文发于《中国新药杂志》2014 年第 23 卷第 4 期.

2.Guidance for Industry Influenza: Developing Drugs for Treatment and/or Prophylaxis

3. 中国临床试验注册中心

4.ClinicalTrials.GoV

来源：Insight数据库   作者：April Chen