理性药物设计40年与葛兰素重磅药物计划_医药

2017

04/27

10:17

美中药源（微信号：meizhongyaoyuan）医药

【新闻事件】：今天著名博主Bruce Booth发表长文讨论计算机辅助药物设计（CADD）过去40年在新药开发中的作用，得出结论说CADD和其它技术一样只是发现药物的一个辅助工具。现在我们离通过计算机模拟找到临床上安全有效药物还有很长距离。最后说不仅软件没有吃掉生物，而且生物的复杂性令所有生物技术都显得蚍蜉撼大树。刚刚上任的葛兰素CEO今天宣布以后将采用宁缺毋滥的原则，宁可少上市也要上市有影响的重磅药物，即江湖上失传的pick the winners策略。这在思路上与Booth相反。

【药源解析】：葛兰素前任CEO Witty爵士主张薄利多销，所以葛兰素过去几年在传统重磅药物的开发上投入巨大，但遗憾的是收获甚微。几个超大临床试验如darapladib的两个大型三期、MAGE-3、lapatinib的创纪录乳腺癌试验ALTTO、COPD药物Breo的outcome实验、P38抑制剂Losmapimod的三期等都是伤筋动骨的失败。如果新的CEO要求寻找更大、更有影响的药物，失败率可想而知。业界人士对此策略表示担忧。前辉瑞研发总监说这种pick the winners几乎没有可能。一位阿斯列康前高管也说葛兰素将面临困难，但是一些小生物技术公司可能因为被高价收购而获益。

Booth的长文则指出原来业界认为的神农不必尝百草、人工智能直接设计临床安全有效药物的设想十分幼稚。CADD的过度兜售也令这个如果使用合理确实有一定价值的工具显得有点夸夸其谈。现在虽然CADD可以在一定程度上预测活性、选择性、代谢稳定性等一系列重要性质，但是随着合成技术的改善、药物中间体的大规模商业化、大量高通量体外测试的出现，合成、测试类似物的速度和40年比已经有了翻天覆地的变化。40年前CADD刚出现的时候你好比是只有一颗子弹的阻击手，所以往哪个目标打要慎重再慎重，CADD在这种情况下确实十分关键。但现在化学家都差不多是机枪手，子弹有的是，CADD的作用就没以前那么大了。CADD虽然可以帮助计算类似物的优先次序，但任何算法都有假阴性。如果合成、测试障碍不大还不如直接做出来测一下。

计算机难以短期内代替科学家、科学家短期内难以根据早期数据挑选重磅药物的原因是一个，那就是人体生物过程太复杂。你计算了结晶状态下的结合能，但蛋白在体内不一定是X-ray测到的构象。你即使能模拟溶剂效应，但生物体内蛋白结合腔的溶剂性质不一定和体液一样。结合能也不一定能转化成生物活性因为生物体内还有正负反馈的调节。同样颠覆性药物多是可遇不可求，未曾当过丑小鸭的白天鹅和黑天鹅一样少见。现在如日中天的PD-1抗体在临床前动物模型疗效轻微，当年的DPP4抑制剂、5HT再吸收抑制剂也在当时的动物模型疗效很差。而质子泵抑制剂、他汀都是在动物模型显示相当毒性的情况下进入临床的。

今天的新药研发技术和40年比有了飞跃性进步，对药物的早期评价也比40年前详细准确很多。遗憾的是这些进步在复杂的人体生物过程面前还是杯水车薪。Booth的那句话“biology consumes everything”的确是对现在新药技术状况的一个客观评价。

来源：美中药源（微信号：meizhongyaoyuan）

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