荣登Science子刊封面！中山大学团队有望带来新型止疼疗法_医疗健康

2018

03/28

10:18

学术经纬医疗健康

今日，又一项华人学者的研究登上了知名学术期刊的封面——中山大学中山医学院的信文君教授团队在最新一期的《Science Signaling》上发表论文，介绍了一条介导慢性疼痛的信号通路，并阐明了背后的关键生物学机制。这一研究有望带来全新的止疼方案。

信文君教授团队的研究荣登《Science Signaling》封面（图片来源：《Science Signaling》）

信文君教授的主要研究方向是突触的可塑性和痛觉的病理生理学。我们知道，痛觉的感知和神经元的突触活性息息相关，如果这些神经元过度兴奋，就会引起慢性疼痛，但背后的具体生物学机理却没有得到很好的阐明。

在这项研究中，这支“全华班”团队首先将目光放在了痛觉领域内的一个经典发现——抗癌药物奥沙利铂（oxaliplatin）会导致显着的疼痛感知异常。由于δ-catenin 蛋白的棕榈酰化修饰与疼痛相关神经元的突触可塑性相关，研究人员自然而然将这两者联系了起来。奥沙利铂是通过蛋白修饰，让患者产生异常疼痛的副作用吗？研究结果支持了这一点：在奥沙利铂的作用下，大脑 DRG 神经元的棕榈酰化修饰有明显上升；通过抑制这一蛋白修饰，我们也能减少奥沙利铂带来的异常疼痛。这些结果表明，δ-catenin 蛋白的棕榈酰化修饰对于疼痛的感知是必不可少的。

作为一种常见的翻译后蛋白修饰，棕榈酰化能增加蛋白质的疏水性，帮助蛋白质与脂双层进行“交流”。而δ-catenin 是一种细胞粘附蛋白，更多是在结构上起作用。它与痛觉感知之间，还差了一些关键的环节。为了找到最后的几块拼图，研究人员们做了一个筛选，检查δ-catenin 与 Nav（钠离子门控通道）的关系，后者参与介导了痛觉相关神经元的动作电位产生。利用免疫共沉淀的方法，研究人员们发现δ-catenin 主要结合 Nav1.6 和 Nav1.7，而 Nav1.6 的结合会受到棕榈酰化的影响。这一下子就将棕榈酰化与痛觉感知串到了一块儿。

在通常情况下，Nav1.6 主要存在于细胞质中。而当它需要起作用时，会被运输到神经元的细胞表面。充当起钠离子的通道。研究人员们也因此大胆推测，至少有一种参与细胞内运输的蛋白会与δ-catenin 结合。同样是利用免疫共沉淀的方法，两款驱动蛋白 KIF3A 和 KIF3B 脱颖而出，显现了与δ-catenin 结合的能力。

还记得上面提到的奥沙利铂吗？它有引起异常疼痛的副作用。而在小鼠中，奥沙利铂会显着增加δ-catenin 与 KIF3A 的结合，这也暗示 KIF3A 在其中起到了主要作用。进一步的研究则表明，在神经疼痛的小鼠中，δ-catenin 的棕榈酰化的确会促进 KIF3A 和 Nav1.6 在关键神经元里的结合，并让这三个蛋白形成一个复合体。