免疫细胞治疗的前景和挑战

免疫细胞治疗是将免疫细胞在体外扩增、激活，然后回输到体内来治疗疾病的方法。

人体内每天都会产生癌变的细胞。在正常情况下，我们体内的免疫系统可以及时发现和清除这些异常的细胞，阻止肿瘤的生长。因此，如何调动自身的免疫系统来治疗肿瘤，长期以来一直是生物医药领域的一个重要研究方向。免疫细胞治疗有着将近40年的发展历史。早在80年代初，就有了第一代的免疫细胞治疗的方法，叫做细胞因子激活的杀伤细胞（lymphokine Activated Killer Cell，LAK）技术，就是将外周血的淋巴细胞在体外利用细胞因子短期刺激然后回输。另外，也可以将肿瘤组织中侵润的淋巴细胞提出，在体外培养，然后回输。这就是肿瘤侵润淋巴细胞（Tumor Infiltrating Lymphocyte, TIL）治疗方法。随着对T细胞生长因子IL-2的研究和应用，可以利用IL-2在体外大量扩增不同种类的T淋巴细胞，从而发展出第二代的细胞治疗技术，就是细胞因子诱导的杀伤细胞（Cytokine Induced Killer Cell, CIK）技术。可以利用IL-2在体外扩增的淋细胞有αβT细胞，γδT细胞，NK细胞以及NKT细胞。但是，这些体外激活或者诱导的淋巴细胞缺乏针对肿瘤细胞的特异性。进一步的研究发现，树突状抗原呈递细胞 （Dendritic Cell, DC）可以向T细胞和B细胞呈递抗原，从而激活免疫细胞。利用肿瘤抗原在体外激活DC，然后回输到体内，可以提高病人的抗肿瘤免疫作用。2011年，毕生致力于树突状抗原呈递细胞研究的拉尔夫。斯坦曼博士因为这一方面的工作获得了的诺贝尔生理学和医学奖。在这些基础之上发展出来的DC-CIK免疫细胞治疗方法，就是将体外分别培养的树突状抗原呈递细胞（DC）和细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）混合后一起回输到病人体内，来治疗肿瘤。DC-CIK应该算做第三代细胞治疗方法。该方法不仅提高DC和淋巴细胞的数量，而且可以在体外激活这些细胞，从而提高机体的抗肿瘤免疫能力。DC-CIK是目前普遍应用的细胞治疗方案。但是，仅仅依靠肿瘤提取物来刺激体外培养的DC和淋巴细胞，还远远不能实现对肿瘤的靶向治疗。最新研发出的第四代的靶向免疫细胞治疗方法，是将肿瘤靶向T细胞受体，抗体或者嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor）直接表达在T细胞或者NK细胞（CAR-T或者 CAR-NK），这样可以直接将这些体外培养的淋巴细胞靶向到肿瘤细胞。CAR-T免疫细胞治疗方法在治疗白血病的临床实验中取得了非常好的效果。目前，针对各种实体肿瘤的CAR-T治疗方案也陆续进入临床实验。而免疫细胞治疗和靶向抗体结合的治疗方案也进入临床实验。

由于细胞治疗利用的是自体免疫细胞，操作起来比较安全。体外培养淋巴细胞的各项技术也都很成熟。因此，免疫细胞治疗在我国是按照卫生部第三类技术准入制进行管理。虽然目前还处于临床实验阶段，DC-CIK细胞已经在治疗肺癌、肝癌、乳腺癌、肾癌、白血病、淋巴瘤、艾滋病、慢性乙肝和丙肝等疾病中显示出了一定的效果。重要的是，免疫细胞治疗对病人的身体完全没有像化疗和放疗那样的伤害。从而得到病患者和家属的认同和接受。免疫细胞治疗被誉为2013年生物医学的十大突破之一。因此，利用免疫细胞来治疗肿瘤将成为一个非常有效的方法，具有远大的临床和市场前景。

目前，细胞治疗还面临着许多困难和挑战：

（一）  目前的免疫细胞治疗中亟待突破的关键核心技术是如何增加靶向性。虽然经过体外扩增，可以从数量上提高回输的免疫细胞，但这些细胞还是缺乏针对肿瘤的靶向性。利用肿瘤靶向抗体和CAR技术，可以将淋巴细胞导向到肿瘤组织。但是，目前可以利用的肿瘤靶点和抗体还是屈指可数。

（二） 建立免疫细胞治疗的操作规范。目前，国内外多家公司和医药都在开展免疫细胞治疗的研究和临床实验。但是，由于操作上的个体化，该技术不能像常规药品一样大规模的生产和使用。还没有建立统一的操作标准和质量控制体系。

（三） 免疫细胞治疗效果的评估。由于体外培养细胞的方法，收录病人的条件的不同，各个公司和医院体对治疗效果的评估也很难统一。另外，每个公司或者医院治疗的病人数目有限，临床资料收集的不够完善，临床治疗的效果不是很清晰，缺乏应有的说服力。

（四） 免疫细胞治疗的推广和普及。虽然免疫细胞治疗有着很长的发展历史，目前介入免疫细胞治疗领域的公司和医院也很多，但是，由于免疫细胞治疗的个体化运营模式，在资金投入和市场开发上不能像常规的药品一样运作。即使细胞治疗是一个有效的治疗肿瘤的方法，还不能得到推广和普及。

解决这些困难和挑战的方法还是要严格执行国家卫计委的关于免疫细胞治疗的技术管理规范，以科学理论为依据，收集详实的临床实验数据，这样才能明确细胞治疗在不同疾病中的治疗效果。同时，公司和医院也应该和高等科研院校密切合作，继续研发新的肿瘤靶向标志物，进一步优化体外淋巴细胞的培养工艺，阐明不同的淋巴细胞亚群在肿瘤治疗中的有效作用。从而加快免疫细胞治疗产业的发展，为病患者造福。

来源：转化医学网