NEJM：科学家尝试用组合式靶向疗法“剿灭”癌症

我们总是对患者说癌症会以达尔文的自然选择方式在体内进化，但是我们并没有足够的证据证实这一点。

大约6年前，Alberto Bardelli跌入了科研低谷。Bardelli是意大利都灵大学癌症生物学家，他一直在研究癌症靶向疗法——针对导致肿瘤生长的突变的药物。这种方法的效果似乎很好，一些患者开始逐渐康复。但随后未能避免的是，患者的肿瘤开始对药物产生耐药性。随着时间的发展，Bardelli将会看到癌症重新复发。“我碰到了一堵墙。”他说。Bardelli意识到，问题并不在于具体的突变，而是进化本身。“不幸的是，我们面对的是地球上最强大的力量之一。”他说。

研究人员一直认为肿瘤会进化。随着它们的发展会产生突变，并出现大量存在基因差异的细胞。这些细胞会对抗癌药物产生耐药性，并幸存下来继续扩散。似乎不管医生用什么药物，肿瘤最终都会适应。研究人员很难打破这一过程，因为随着时间的发展，癌症会在人体内进化。“我们总是对患者说癌症会以达尔文的自然选择方式在体内进化，但是我们并没有足够的证据证实这一点。”英国伦敦弗朗西斯·克里克研究所癌症研究者Charles Swanton表示。

这一局面正在改变。由于测序技术的进步和大规模样本及临床数据收集的发展，科学家正在拼凑出癌症演化的详细图像，从而揭示肿瘤耐药性的根源，在一些情况下甚至能够找到治愈癌症的办法。随着攻克癌症的“武器”日益增多，生物学家正在设法利用相关发现。

生命之树

癌细胞存在着大量惊人的突变。2012年，Swanton和同事对患有肾癌的两名患者进行了多个活检，他们发现即便是在同一个人体内，也不存在同样的样本。该团队不仅检测了主要的肿瘤，还有扩散到患者身体其他部位的卫星肿瘤（即转移性肿瘤）。研究人员在每名患者的各种肿瘤样本中发现了100多种突变，其中仅有1/3的突变在所有样本中存在共性。

一名患者体内各种癌细胞之间的关系可以通过进化生物学家对物种的分类进行描绘：通过绘制系统发育谱系树，分支往往能够追溯到共同的祖先。来自进化树树干上第一个恶性细胞出现的突变，最终会出现在所有肿瘤中，那些随后演化出的突变仅会存在于树的分支上。为了清除这些肿瘤，Swanton表示，就要攻击树干中出现的突变。

现在，针对一些树干发生的肿瘤突变治疗已经存在，它们一开始往往会产生显着的免疫应答效应。但正如Bardelli所发现的那样，其随后就会产生耐药性。“我们通常会关注‘肿瘤变得越来越小’，但是却没有考虑后面留下了什么。”Swanton说，“留下的经常是难以治愈的耐药性克隆体。”但他认为，通过同时靶向多个树干突变，研究人员或许能够有机会消灭癌症。一个癌症细胞能够接二连三地逃避攻击的机会很小。

其中一个实现这一目标的方式就是利用综合性的靶向疗法。研究人员已经开始在临床上检测将靶向疗法相结合的方法。然而，Swanton指出，对于大多数突变来说，并没有靶向性的药物。将现有药物以一种不伤害患者的方式混合使用非常棘手。因此，Swanton正在聚焦免疫疗法——帮助免疫系统识别及毁灭癌症细胞的策略。

这项研究仍处于婴儿期，但Swanton正在带领一项有助于确认其发现的临床研究。这项叫作TRACERx（通过治疗跟踪癌症演化）的研究将跟踪850名肺癌患者的诊断和治疗过程，乃至死亡。它将记录随着时间流逝，肿瘤的基因变化，包括肺癌如何发展，相关治疗如何影响其发展等。一旦获得数据，Swanton希望能够筹集到足够资金，测试基于肿瘤细胞进化的治疗策略。

细胞竞争者

采用革命性的方式或许能够帮助免疫系统消灭肿瘤。美国佛罗里达州莫非特癌症研究中心分子肿瘤学家Robert Gatenby有着更加谨慎的目标：他希望帮助患者可以带病生存。他看到很多人治疗后复发，认为癌症似乎不是一种生物学问题，而更像一种巫术。“它就像一个邪恶的东西，会不断出现，毁灭你所做的所有工作。”但是当他开始从进化论的观点思考癌症时，问题开始变得易于处理。

Gatenby开始尝试通过建立数学模型了解如何最好地应对问题。他的模型表明，很多肿瘤学家正在采取错误的疗法。特别是医生会给患者开出个人可以容忍的最大剂量化疗药物，以此尽可能地杀死更多癌症细胞。他们的希望是，通过这种方式在癌症产生耐药性之前剿灭它们。

然而，近年来的研究表明，在遇到相关疗法之前，肿瘤就会潜伏在耐药细胞内。耐药细胞的数量相对较少，因为耐药性会产生一定代价。然而，当患者收到异常大量的化疗药物后，耐药细胞会比易感细胞变得更加强大。Gatenby把药物的耐药性比作一把伞：“如果在下雨时，这把伞就非常有用；但如果不下雨，它就是负担。”Gatenby认为，通过审慎管理用药剂量或是时间，就能够利用易感细胞和耐药细胞之前的天然竞争关系。

近来，他在患有两种乳腺癌的小鼠模型上验证了这一想法。当他和同事给小鼠提供标准的、大剂量的化疗药物紫杉醇后，治疗一结束，肿瘤就迅速卷土重来。该团队还尝试在肿瘤开始缩小时跳过使用药物，但这同样没能起到好的作用。他们给第三组小鼠先是采用了常规的高剂量化疗药物，一旦小鼠的肿瘤开始缩小，研究人员就会逐渐减少剂量。这一策略产生了最好的生存率，最终5只老鼠中有3只完全摆脱了药物。这一疗法旨在调节肿瘤如何应答以及在耐药性和易感细胞之间达成平衡。“我认为这是癌症生物学领域最激动人心的进展之一，因为这是一件相对容易尝试的事情。”亚利桑那州立大学生物学家、Gatenby的搭档Carlo Maley说。

2015年5月，莫菲特癌症中心发起了一项试点研究，以验证这种适应性疗法是否能够帮助患有前列腺癌的患者。医生将会监测这些患者的前列腺特异抗原（PSA，疾病进展标记）的水平。届时，他们将会管理标准疗法，或是停止标准疗法，具体决定尚待监测结果。

一个协定

医生已经注意到其他起作用的革命性范式。今年1月，波士顿马萨诸塞州总医院胸腔肿瘤学家Jeffrey Engelman和同事对一名患有转移性肺癌的52岁女性的病例进行了详细分析，相关成果发表于《新英格兰医学杂志》。这名女性的肿瘤存在遗传重排，形成了错误版本的ALK 蛋白，因此医生首先给她开了克里唑蒂尼，这种药物能够抑制ALK的活性。患者产生了较高的反应，但随后却复发了。第二轮的疗法随后也失败了，因此医生转向了目前正在临床验证阶段的第三种疗法。这种疗法在一段时间里起到了作用，但是不到一年，这名女性肝功能出现衰竭，她不得不住院。随后，医生发现第三轮治疗引发了一种新突变，让她的肿瘤又一次对克里唑蒂尼产生应答。当医生对该药物使用进行管理后，她的肝脏恢复了，她很快康复，最后出院。

对于Engelman和他的同事来说，这名女性对克里唑蒂尼重新产生敏感性是一个意外的好消息。但是研究人员可以将癌症朝着这个方向有意地引导。Gatenby 将这种策略称为革命性的双盲法，他对此的解释是：想象设法通过引入捕食者如老鹰来控制老鼠的数量。这种捕食关系让老鼠形成了隐蔽在灌木下的做法，因此人们可以找到蛇对付隐藏在灌木下的老鼠，而蛇则会让老鼠演化出喜欢开阔空间的特征，从而让它们再被老鹰抓住，Gatenby说。同样的道理可能也适用于癌症。利用一种疗法让癌症对第二种疗法变得脆弱，然后在两种疗法之间进行转换。“这并不是打地鼠的游戏。”Gatenby说，“而是经过仔细思考的、可以利用进化学规律的方法。”

很难保证这其中任何一种策略会发挥作用。但是即便这项实验失败了，其研究结果也会帮助研究人员精练其理论，并可能解决一些未知的大问题。例如，肿瘤内的基因分化细胞如何发生作用？它们所栖息的细胞环境起到什么样的作用？哈佛大学医学院肿瘤学家Kornelia Polyak说，癌症研究人员倾向于聚焦细胞内的突变，而没有考虑那些变异细胞如何影响周围的细胞。“这是个很大程度上尚未探索的领域。”她说。

肿瘤细胞内的动态状况非常复杂，但是Engelman并未泄气。临床分析将会帮助研究人员理解其中的复杂性。“这些发现将会让我们日益接近越来越大的发现。”他说，“让人沮丧的是不知道到底在发生什么。”

来源：中国科学报   作者：冯丽妃