美院士Science开辟癌症免疫疗法新策略

由Dana-Farber癌症研究所的科学家们领导的一项新研究，开启了一种癌症疗法的新前景：其是通过在免疫系统中将肿瘤最好的朋友变为它最大的敌人来发挥效应。

在发表于《科学》（Science）杂志上的一项研究中，来自Dana-Farber癌症研究所、哈佛医学院、波士顿儿童医院和斯坦福大学的研究人员通过国际合作，揭示出了使得重要免疫细胞能够稳定控制住它们更好战的兄弟细胞，由此保护正常、健康组织免遭攻击的一个机制。这一研究发现对于癌症免疫治疗具有重大的意义：通过用药物阻断这一机制，或有可能可以将抑制细胞转变为肿瘤攻击细胞。

论文资深作者、美国科学院院士、Dana-Farber癌症研究所和哈佛医学院Harvey Cantor博士说：“我们的研究结果提出了一种基于免疫系统的癌症疗法新策略。通过靶向细胞内通常抑制抗癌免疫反应的一条遗传信号通路，我们或许可以将它们转变为癌症抗击者。现在的挑战是要开发出一些可以触发这种改变的抗体和小分子药物。”

这项研究源于研究人员期望了解免疫反应一个基本组成部分背后的生物学。在抗感染或炎症反应中，称作为效应T细胞（Teffs）的免疫系统细胞会经历快速的改变——武装自身，变化为靶向特异病变细胞的类型。第二种免疫系统细胞即调节性T细胞（Tregs）处于一种稳定不变的模式，甚至在Teffs投入战斗模式时它们仍然会保持稳定。这样的持续不变至关重要，因为Tregs的作用就是控制Teffs，阻止它们损害健康组织。

Cantor和同事们着手调查了Tregs维持稳定的机制。他们指出，Tregs通常具有高水平的Helios蛋白，Helios是一种转录因子，帮助了开启和关闭基因。他们随后发现Helios低水平的Tregs相当不稳定——由于不稳定而无法抑制免疫反应。

当他们研究无法生成Helios的遗传工程小鼠时，发现这些小鼠的T细胞和抗体攻击了正常组织。不仅如此，动物的Tregs还变成了Teffs，加入了免疫系统攻击。

与Dana-Farber癌症研究所和波士顿儿童医院的Nicholas Haining一起，研究人员发现Helio通过上调称作为STAT5信号通路的一系列基因的活性发挥了它的稳定效应。

在完成这项研究后，Cantor和同事们已开始在调查他们的研究发现是否可用于癌症治疗。

Cantor表示：“当前方法的目的在于消除Tregs，由此增强抗肿瘤免疫。我们的研究结果提出了获得双重效应的可能性——通过靶向Helios，我们或许不仅可以减少Tregs的数量，还可以将存活的Tregs转变为Teffs。”

Cantor和同事们现正在探索这种可能。针对注入转移性黑色素瘤细胞的小鼠开展实验证实，相比正常小鼠，无法生成Helios的小鼠肺中癌性结节较少，存活时间更长。这些结果表明在Helios缺失小鼠的肿瘤中Tregs经历了转换，动物其他组织中的Tregs仍然稳定。

Cantor说，许多肿瘤内的炎症环境可使得Tregs集中在那里，抑制了Teffs对癌症的反应。通过靶向疗法或遗传表达通常局限于在肿瘤中减少Helios将Tregs转变为Teffs，可减少免疫相关副作用。

研究的主要作者、Dana-Farber癌症研究所的Hye-Jung Kim博士说：“下一步是要鉴别出一些可以成功靶向Helios或Helios信号通路基因的抗体和小分子药物。我们目前正在测序各种药物。”

来源：生物通   作者：何嫱