阿斯利康自曝：实验室到临床试验的过程中为什么有如此高的失败率？

任何一家公司，都很少能有机会了解其研发实践和企业文化的内部运作方式。如果一家制药公司提供这样透明的信息，那就更加不同寻常，因为这个行业向来严密保护和扞卫其知识产权而着称。阿斯利康公司（AstraZeneca）的科学家们选择了这种不同寻常的做法，公开发表了一份描述该公司研发部门内部运作方式的调查报告。这份报告名为《从阿斯利康储备研发项目的命运中汲取教训：五维框架》（Lessons learned from the fate of AstraZeneca's drug pipeline: a five-dimensional framework），文章透露了丰富的细节，展现了不同寻常的坦诚，披露了极为糟糕的科学管理与监督。

当马丁·麦凯（Martin Mackay）来到阿斯利康公司负责研发部门时，他开始改革这家公司的经营战略。作为这项举措的一部分，他委托科学家进行研究，以了解化合物从实验室到临床试验的过程中为什么有如此高的失败率。按照作者的描述：“研究的目标是确定有可能影响研发部门良好运作的最主要因素，提升化合物进入三期临床试验阶段的成功率，最终推出新的药物。”

为了实现这个目标，他们详尽地回顾了阿斯利康的142个药物发现和开发项目。这项审查包括2005年到2010年间活跃的项目，涵盖了从临床前研究到二期临床试验结束的各个阶段。正如文件所说：“这项审查的关键目的是了解药物项目终止的主要原因，确定与成功结果存在关联的项目特点。”

项目失败的原因可以分为四类。首先是化合物的安全性，参与过药物发现的人对此应该不会感到奇怪。如果一个团队确定某种化合物具有在患者身上试验的价值，需要先进行动物研究，以证明这种药物的长期服用不会造成伤害。按照监管部门的要求，这些研究通常持续30天到90天，用药剂量要超过预期的有效人用剂量。如果这些研究发现安全性问题，那么该化合物将被放弃，人们会寻找不产生这种副作用的合适替代方案。但是在阿斯利康公司出现了多个案例，尽管发现存在某些安全性问题，“这个项目依然向前推进，因为有理由相信这些信号在疾病适应症的范围内是可接受和可控的。”换句话说，这个团队希望这种化合物代表这种疾病治疗方法的突破，其效益风险将证明是可以接受的。遗憾的是，这种结果很少出现。临床前研究暴露出的安全性问题，通常注定了化合物在一期或二期临床试验中的失败命运。

项目失败的第二大原因是实验药物在临床试验中没有发挥足够的疗效。而且，这不是阿斯利康公司独有的问题。医药研发的作用就是通过发现化合物来检验学术界提出的理论，以此证明或者反驳医学理论。然而，阿斯利康的大量失败案例归结于一个事实，“团队缺乏数据来证明药物靶标与疾病之间，或与这种疾病经过充分验证的动物模型之间，存在明确联系。”在这些失败的项目中，实验团队没有很好地理解药物靶标对基础疾病的病理生理所起到的作用。这些化合物在临床阶段的失败也不令人奇怪。从本质上讲，这些研发团队对于他们项目的潜力过于乐观。

在阿斯利康公司的分析中，另一个让人震惊的原因是，有些化合物在没有表现出任何疗效的情况下仍向前推进。“造成项目失败的一个令人惊讶的因素是，在没有足够强大的数据支持下，项目就进入下一个阶段。比如说，在由于缺乏临床疗效于二期临床阶段失败的项目中，有18%的项目是根据薄弱的临床证据进入到这个阶段的，这表明项目管理工作做的不到位。”如果一种化合物推进到二期临床阶段，消耗的资源会大量增加。相比大家都会以为，如果有化合物启动了二期临床试验，那么其证明文件应该是在公司内部得到过全面审查才对。显而易见，在过去十年中，这种严谨的态度不是阿斯利康企业文化的一部分。

最后，阿斯利康公司的分析表明，许多失败的化合物曾是“备用品”。当团队推进一种令人兴奋的原型药物进入开发阶段，这个团队通常会把第二候选药物作为“备用品”，如果原型药物失败，则作为替代品来开发。大多数后备药物的问题在于，这些药物都是合成的，在推进的过程中人们并不真正清楚到底是什么原因最终导致原型药物失败。通常来说，后备药物可能具有和原型药物相同（依然还未发现）的缺陷。因此，如果原型药物失败，后备药物通常也会出于同样的原因失败。尽管用心良苦，但是后备药物是项目失败的主要因素。有趣的是，作者指出：“在写这篇文章的时候，阿斯利康公司大约50%的药物组合都是由后备药物构成的。”

所有类型的失败都可以归结为科学管理和领导力的缺位。科学家们自然会展示他们项目的良好表现，相信他们发现了重大的突破。但是管理层的作用是向研发团队提出质疑，如果需要的话，还要做出终止项目的艰难决定。最终，正是管理层的决定让具有安全性问题、科学依据不足的化合物进入到临床试验阶段；正是管理层的决定让化合物继续推进研发，尽管没有数据证明进展；正是管理层的决定造成“备用品”的泛滥。如果有正确的领导，许多项目的失败本来可以避免。

作者指出：“我们在此发布我们的数据和分析，希望可以全面帮助制药行业解决这个关键的挑战。”这是一项崇高的事业，他们的贡献应该得到称赞。然而，人们希望大多数企业认识到了这些问题，并且予以纠正。如果不是这样的话，研发项目的高失败率将继续出现在整个行业。

来源：福布斯中文网