最新进展 | Eur J Heart Fail:生物标志物驱动的射血分数保留的慢性心力衰竭预后模型

医疗健康 来源:医谷网
2022
09/16
11:03
医谷网 医疗健康

研究背景

慢性射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)患者通常预后不佳。对个体患者预后的准确预测对于制定个性化护理策略非常重要,但还缺乏针对HFpEF患者的既定预后模型。现有的HFpEF风险评分不包括高敏肌钙蛋白和N端利钠肽前体(NT-proBNP)的联合使用,这两种生物标志物在HF中具有很强的预后价值。本研究假设,一种新的生物标志物驱动的风险评分将优于现有的HFpEF风险评分,可更好地对这些患者进行风险分层。本研究使用EMPEROR-Preserved试验的数据,利用NT-proBNP和高敏心肌肌钙蛋白T(hs-cTnT)开发简单且易于实施的模型,以预测HFpEF患者HF住院或心血管死亡、全因死亡和心血管死亡的复合事件的个体发生率。另外,使用PARAGON-HF试验来验证这些模型。

研究方法

EMPEROR-Preserved试验的设计和初步结果已发表。共有5988例患者被随机分配接受恩格列净(10 mg,每日一次)或安慰剂治疗,中位随访时间为26.2个月。主要结局是HF住院或心血管死亡的复合事件的首次发生时间。为HF住院或心血管死亡的主要复合结局、全因死亡、心血管死亡和HF住院建立了多因素Cox回归模型,以研究基线因素与结局发生的关系。在PARAGON-HF试验的一组患者中进行外部验证。4796例HFpEF患者随机分配接受沙库巴曲/缬沙坦或缬沙坦,其方法和主要结果已公布。来自PARAGON-HF试验的1251例患者用于外部验证,他们有可用的hs-cTnT、NT-proBNP(使用相同的测定方法)以及验证EMPEROR-Preserved模型所需的其余变量。

研究结果

1. 主要复合结局

恩格列净组中有415/2997例患者(13.8%),以及安慰剂组中有511/2991例患者(17.1%)发生HF住院或心血管死亡的主要复合结局(P<0.001)。在逐步变量选择(P<0.001)后,基于卡方统计,主要结局的预测模型包括对数转换的NT-proBNP和hs-cTnT,它们是最有力的预测因子。在对8个基线预测因子进行调整后,随机治疗(恩格列净与安慰剂)仍具有高度预测性,c-统计量为0.748。 

基于系数的风险评分将其分布划分为10个大小相等的组。在每个十分位数中,观察到的和模型预测的患者风险(2年内发生主要结局事件的百分比)之间有良好的一致性。比较最高和最低十分位数的风险,观察到的两年事件发生率分别为47.8%和2.1%。扩大模型的选项以包括其他预测因子,每个预测因子均达到P<0.01(非P<0.001):增加了总胆红素和左束支传导阻滞史。此外,由尿白蛋白与肌酐比值UACR确定的白蛋白尿和KCCQ总评分均为高度显著的独立预测因子(P<0.0001),但由于这些因子不易用于临床,且UACR在验证队列中也不可用,因此被排除在主要模型之外。这两个因子的添加将增加模型复杂性,但预测强度仅略有增加,c-统计量变为0.756。

为了评估恩格列净对不同患者风险水平的影响,本研究使用8个重要预测因子的系数(不包括随机治疗的系数)计算出风险评分。然后将患者分为同等大小的风险三分位数,每个风险三分位数包含约2000例患者。三个风险组的相对风险降低程度具有一致性(趋势P=0.68)。相同风险三分位数的绝对差异表示为每100患者年主要事件发生率的治疗差异。在这个绝对量表上,各风险组的治疗效果有显著趋势:低、中和高风险组的主要事件发生率差异分别为-0.64、-1.86和-3.93/100患者年(趋势P=0.026)。

2. 仅心衰住院

仅针对HF住院发生率的风险模型。确定了与主要终点相同的一组预测因子,但糖尿病不再是强有力的预测因子。此模型的c-统计量为0.787,高于主要终点,除了NT-proBNP和hs-cTnT仍是强有力的预测因子外,最近一次的既往HF住院的预测尤为有力。添加UACR和KCCQ-OSS略微增强了预测,c-统计量变为0.793。尿素氮和总胆红素作为强有力的预测因子,进一步将它们添加可将c-统计量增加到0.798,但当然也增加了模型的复杂性。

3. 全因和心血管死亡

EMPEROR-Preserved研究中有849例(14.2%)患者发生全因死亡,恩格列净组422例,安慰剂组427例:HR 1.00。在新的死亡风险模型中,NT-proBNP和hs-cTnT仍是死亡的主要危险因素,其次是COPD史、低白蛋白、年龄较大(尤其是75岁以上)、LVEF<50%、NYHA III/IV级和胰岛素治疗的糖尿病。该全因死亡预后模型的c-统计量为0.715。比较最高和最低风险十分位数,观察到的2年死亡率分别为33.2%和3.3%。添加UACR和KCCQ-OSS的模型轻微增强预测,c-统计量变为0.721。

55%(n=463)的患者发生心血管死亡:恩格列净组219例,安慰剂组244例,HR=0.91。使用与全因死亡模型相同的变量,心血管死亡的风险模型产生非常相似的预测强度:c-统计量为0.718。

4. 用于风险预测的生物标志物组合

鉴于NT-proBNP和hs-cTnT在确定患者主要结局和全因死亡风险中的关键作用,本研究探讨了两种标志物对风险的影响。将NT-proBNP和hs-cTnT同时分层为其分布的三分之一,以探究主要结局和全因死亡的事件发生率如何变化。NT-proBNP和hs-cTnT最低的患者的主要结局事件发生率为2.2/100患者年,相比之下,NT-proBNP和hs-cTnT最高的患者为19.2/100患者年:比率为8.7。对于全因死亡,出现了类似的模式,两个极端的比率为6.3。两种生物标志物同时对两种结局的风险存在显著一致的单调趋势。这两种生物标志物是正相关的,其皮尔逊相关性为r=0.34。值得探讨的是,仅基于这两种生物标志物的风险预测模型会有怎样的表现:c-统计量为0.703(主要终点)和0.679(死亡),这是合理的,但仍显著小于完整模型的0.748和0.715。

5. 射血分数亚组模型

分别为LVEF<50%和LVEF≥50%的患者提供主要结局和全因死亡的风险模型。研究结果具有显著的一致性,即所有因素对两类LVEF的风险预测强度相似。

6. 外部验证

在PARAGON-HF试验的1251例患者中进行外部验证。在中位随访24个月中,有223例(17.8%)患者发生心血管死亡或HF住院,143例(11.4%)患者发生死亡,其中82例为心血管死亡。将EMPEROR-Preserved的风险模型应用于PARAGON-HF人群,心血管死亡或HF住院的c-统计量为0.711,全因死亡的c-统计量为0.729,心血管死亡的c-统计量为1.718。在所有三种风险评分分布的五分位数中观察到事件的单调增加,尽管对于全因死亡,观察到的死亡低于模型的预期,但模型对所有研究结局进行了良好的校准。

研究结论

NT-proBNP和hs-cTnT与一些现有的临床变量相结合,对HFpEF患者的发病率和死亡率都提供了有效的风险识别。预测工具包有助于在常规临床实践中随时实施这些风险模型。

参考文献

Pocock S J, Ferreira J P, Packer M, et al. Biomarker‐driven prognostic models in chronic heart failure with preserved ejection fraction: the EMPEROR–Preserved trial[J]. European Journal of Heart Failure, 2022.

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