中国首个《危重新生儿遗传性疾病快速全基因组测序专家共识》发布,助力罕见病精准诊疗水平提升

医疗健康 来源:医谷网 作者:张蓉蓉
2021
07/22
17:58
医谷网
作者:张蓉蓉
医疗健康

一岁的明明(化名)突发咳嗽发烧,在当地医院就诊后医生发现他居然同时患有肺炎、糖尿病、贫血,让人疑惑的是不仅找不到病因,治疗半个月后症状也没有好转,医生和家长都着急了,立即将明明转院至复旦大学附属儿科医院。

“进一步检查后发现,除了上述症状,患儿还存在血小板减少、心电图异常、重度耳聋等多种症状。”复旦大学附属儿科医院内分泌遗传代谢科罗飞宏教授说,“通常情况下,患儿不会同时患有这么多疾病,我们根据经验判断应该是有遗传缺陷。”

果不其然,经基因检测结果提示,明明患有硫胺素反应性巨幼细胞性贫血症。这是单基因糖尿病的一种,全世界报道病例仅100个左右,是罕见病。庆幸的是,该病的治疗方式非常简单,每日口服维生素B1即可,月花费约50元。

经治疗后,患儿的大部分症状基本全部缓解,可耳聋却因为发现较晚至今也没有恢复。“若一出生就发现耳聋,早一些做基因检测,这个孩子也许就能和其他孩子一样,拥有一个有声音的世界。”罗飞宏教授这样想。

近年来,随着NGS等先进分子诊断技术的发展,基因检测已经在危重症患儿的诊疗中发挥着至关重要的作用,不仅能够有助于及时发现罕见病,指明治疗方向,为患儿争取宝贵的治疗时间窗,还能够提供预后评估,影响临床转归,避免严重不良结局的发生。

80%罕见病遗传所致,全基因组测序快速指明精准治疗方向

世界上有近7000种罕见病,约80%罕见病是源于基因缺陷导致的遗传病。与多种多样复杂表现的罕见遗传病相对的是相关医疗资源的短缺,一份2018年调研报告显示,有近三分之一的医生不了解罕见病 ,导致罕见病人的诊断之路充满迷雾般的坎坷。有数据显示,全球每个罕见病患者平均看过8个医生、有过3次误诊经历、平均确诊时间长达7年多 。

危重症患儿是遗传病的高发人群,遗传因素导致的脏器功能衰竭是危重症患儿死亡的重要原因之一。 遗传病的临床表现在疾病早期往往不典型,尤其在 NICU 的新生儿中可能尚未完全显现。复旦大学附属儿科医院分子医学中心吴冰冰教授指出,危重症状态下的患儿遗传病表型还可能被其他临床症状所掩盖,给病因的诊断带来困难。在明确诊断的过程中,这些患儿通常需要完成多种常规检测,重复采集血样,进行各种辅助检查,甚至实施侵入性操作,这不仅给患儿带来较多痛苦,也使家庭承受了很大的经济负担。

“即使完成了上述各种检查,可能还是难以找到真正的致病原因。然而,部分疾病的临床进展十分迅速,如果不能早期明确诊断,及时采取针对性的治疗措施,可能有致死、致残等严重后果,因此临床上迫切需求快速、高效、全面的检测技术。”吴冰冰教授说道。

庆幸的是,以全基因组测序(Whole Genome Sequencing)技术为代表的新型罕见病诊断方式正在为罕见病患者的求医苦旅带来希望。全基因组测序是目前检测范围最广的分子基因检测技术,针对生物体完整的基因组序列进行测序,涵盖基因组编码区和非编码区,能同步检测多种变异类型,且由于没有捕获建库过程,整体实验流程较其他需要捕获建库的高通量测序实验更短,可以满足疑难危重症患儿需要快速诊断的需求,是针对危重症患儿进行基因检测的最理想技术。

2019年,在遗传生物学家贺林院士的指导和因美纳的支持下,复旦大学附属儿科医院牵头启动了快速全基因组测序在危重症患儿中应用的项目,主要针对NICU和PICU的危重症患儿,免费检测200多个患儿的全部遗传基因,用以评估该快速诊断技术能给危重症患儿带来怎样的临床改善。研究结果表明,全基因组测序技术能够迅速明确患儿病因,协助临床医生制定精准治疗方案,减少住院时间,降低治疗费用,该研究文章已于国际重症顶级刊物《Critical Care Medicine》(重症医学,7.4JCR)上发表。

“全基因组测序可以在短短的24小时内明确所有遗传基因,能够一揽子发现染色体的未缺失、未重复、单个基因突变的位点等多种问题,避免了原先需要多种方法结合才能解决的检测难题,甚至还可以同时检测病原微生物,帮助医生快速找到治病根源,以第一时间给予患儿个体化的治疗。国家儿童医学中心、复旦大学附属儿科医院副院长周文浩教授表示。

专家共识填补临床指导空白,推动新型检测技术大规模规范化应用

值得指出的是,全基因组测序技术也对临床医师和医疗机构提出了更高的要求。目前,我国罕见病快速全基因组测序缺乏相应的临床指导,新型检测技术尚未大规模规范化应用,可开展相关检测的临床中心数量严重不足,这也成为中国罕见病精准诊疗水平提升的一大掣肘。

7月17日,中国首个《危重新生儿遗传性疾病快速全基因组测序专家共识》(以下简称“共识”)正式发布。该共识由复旦大学附属儿科医院周文浩副院长、分子医学中心吴冰冰副主任等来自全国11家医院的13位顶级专家基于国内外最新临床研究和实践经验编写而成,旨在帮助更多的医院和临床医师科学正确地掌握前沿检测方法,第一时间为危重新生儿提供精准诊疗方案。

共识首次明确了快速全基因组测序的适用人群,推荐存在循环系统、呼吸系统、神经系统、内分泌代谢、免疫等危重症表现的新生儿,即高度怀疑是遗传方面问题的孩子进行快速全基因组测序检测。而对于高度怀疑某种单基因疾病或染色体病、存在假基因对序列比对造成干扰、遗传病因已明确、家属拒绝进行检测或无法采集家系样本、采血样前有输血史的患儿则不建议使用该检测方法。

此外,“共识”对快速全基因组测序实施流程、临床医生在基因测序过程中的具体工作、分子生物学实验室要求、基因检测数据分析等操作规范也给出了明确建议。“临床中心应在实验室建立专门的罕见病快速全基因组测序绿色通道。在整个检测流程中,临床医师和实验室人员需密切配合,优化检测流程,在最短的时间内解读分析病因,给予治疗建议。”吴冰冰教授解释道。同时,她还强调,对于明确基因诊断的孩子,医生应跟踪随访患儿的治疗效果,并给予患儿家庭遗传咨询建议,避免同样疾病的孩子出现。

周文浩教授表示,全基因组测序在疾病诊断方面已展现出巨大的应用前景,不仅可以为健康人群提供疾病筛查,实现早诊断早预防早治疗,还能够有助于疑难、复杂、罕见、极重疾病的早期诊断、早期干预,降低患者的死亡率和后遗症风险。“此次共识的发布对于危重新生儿的临床快速诊断具有指导意义,将推动全基因组测序技术在罕见病领域的规范化、标准化应用,促进我国罕见病精准诊疗水平的进一步提升。”

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